AACR 2024：探索KRAS抑制劑領(lǐng)域的新突破

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作者：肖彥來(lái)源：CPHI制藥在線(xiàn)

2024-04-30

隨著(zhù)醫學(xué)研究的不斷深入，癌癥治療領(lǐng)域取得了令人矚目的成就。

隨著(zhù)醫學(xué)研究的不斷深入，癌癥治療領(lǐng)域取得了令人矚目的成就。作為全球知名的癌癥研究盛會(huì )，AACR（美國癌癥研究協(xié)會(huì )年會(huì )）一直致力于推動(dòng)癌癥治療的創(chuàng )新與發(fā)展。美國癌癥研究協(xié)會(huì )（AACR）年會(huì )是全球歷史悠久、腫瘤領(lǐng)域最具影響力的學(xué)術(shù)盛會(huì )之一。會(huì )議關(guān)注高質(zhì)量腫瘤研究及創(chuàng )新研究，聚焦腫瘤領(lǐng)域熱點(diǎn)，匯集最前沿進(jìn)展和科研成果。第115屆AACR年會(huì )于美國東部時(shí)間2024年4月5~10日在美國舉行。會(huì )議共收錄353篇摘要，KRAS靶點(diǎn)熱度十足，首次躋身2024 AACR摘要數量 TOP15 靶點(diǎn)前列。

一、關(guān)于KRAS

自被發(fā)現以來(lái)，KRAS基因作為人類(lèi)癌癥的元兇已有四十年歷史，其在膀胱癌中的首次突變表明了其潛在的復雜性。這個(gè)基因在哺乳動(dòng)物中表現為三個(gè)成員：HRAS、KRAS和NRAS，其中KRAS是最為突出的成員。

在人類(lèi)腫瘤中，KRAS突變是最為常見(jiàn)的致癌突變之一，占據了RAS突變的大部分，約85%左右。KRAS突變具有多種類(lèi)型，如G12C、G12D、G12V以及pan-KRAS等，這些突變與多種人類(lèi)疾病息息相關(guān)。在眾多癌癥中，KRAS突變的存在非常普遍。以美國和中國為例，結直腸癌（CRC）病例中，美國約有45%的病例涉及KRAS突變，而中國則有約49%的病例出現KRAS突變。在胰腺導管腺癌（PDAC）方面，美國的病例中有約90%攜帶KRAS突變，而中國約為89%。此外，肺腺癌（LUAD，即非小細胞肺癌的一種亞型）在美國約有35%的病例出現KRAS突變，而在中國這一比例約為13%。值得注意的是， KRAS（G12C）突變在41%的LUAD病例中被發(fā)現，而KRAS（G12D）和KRAS（G12V）則是CRC和PDAC中最常見(jiàn)的兩個(gè)等位基因。

二、從無(wú)到有：探究KRAS G12C共價(jià)抑制劑的發(fā)展歷程

盡管KRAS具有關(guān)鍵的重要性，其致癌突變的特性也已被深入了解，但針對該靶點(diǎn)的藥物研發(fā)卻歷經(jīng)考驗，長(cháng)時(shí)間被視為是一個(gè)"難以成藥"的目標。背后的原因主要有如下幾點(diǎn)。首先，KRAS蛋白的空間結構缺乏足夠的疏水口袋，這限制了高親和力抑制劑的有效識別。其次，由于KRAS作為GTP酶的工作方式，其與底物之間的皮摩爾級別結合親和力遠超過(guò)一般激酶（Kinase）的納摩爾級別。同時(shí)，考慮到細胞內GTP的高濃度，這進(jìn)一步加大了開(kāi)發(fā)直接針對GTP口袋的核苷酸競爭抑制劑的難度。最后，KRAS蛋白表面的平滑性質(zhì)使得除GTP結合位點(diǎn)外，幾乎難以找尋適合小分子結合的其他口袋。這些因素共同構成了KRAS藥物研發(fā)的重大挑戰。

好在科學(xué)家們發(fā)現了一種KRAS的特殊突變--G12C突變，該突變指的是第12位的甘氨酸（Glycine）轉變?yōu)榘腚装彼幔–ystine）。這一發(fā)現為藥物研發(fā)提供了新的契機。這一特殊的突變在蛋白表面上創(chuàng )造了一個(gè)可以與小分子共價(jià)抑制劑結合的半胱氨酸位點(diǎn)。

據相關(guān)統計，KRAS突變約影響了13%的非小細胞肺癌患者和3%的結直腸癌患者，其中大約一半的患者具有G12C突變。因此，針對KRAS G12C突變的研究，如果能夠取得成功，就有望為治療這些癌癥提供重大進(jìn)展。這為醫藥領(lǐng)域帶來(lái)了新的希望和機會(huì )，讓科學(xué)家們能夠更加深入地研究并開(kāi)發(fā)出針對這種突變的創(chuàng )新藥物，以更好地服務(wù)于患者的治療需求。

圖1 KRAS藥物開(kāi)發(fā)里程碑

圖片來(lái)源：參考資料1

經(jīng)過(guò)臨床前期的研究驗證，一種專(zhuān)門(mén)針對KRAS G12C突變位點(diǎn)的小分子抑制劑能夠抑制KRAS下游的信號傳導途徑。鑒于此，多家制藥公司推出了一系列KRAS G12C抑制劑進(jìn)入臨床試驗階段，并且取得了令人矚目的突破。

AMG 510，即sotorasib，是首個(gè)正式進(jìn)入臨床試驗的KRAS G12C抑制劑。根據I期臨床試驗的結果，該藥物在治療部分KRAS G12C突變型肺癌患者時(shí)，展現出了明顯的腫瘤縮小效果。

另一款KRAS G12C小分子抑制劑，名為MRTX849或adagrasib。在其I期臨床試驗中，也觀(guān)察到了部分肺癌和結直腸癌患者的腫瘤局部緩解現象。除了單獨使用的療效外，將MRTX849與其他治療方式相結合，例如免疫檢查點(diǎn)抑制劑、靶向受體酪氨酸激酶、mTOR或細胞周期分子等，已在多種腫瘤模型中揭示了其增強的抗癌活性，尤其是在那些單藥治療難以奏效的腫瘤類(lèi)型中。

盡管AMG 510和MRTX849等靶向KRAS（OFF）狀態(tài)的藥物為癌癥治療開(kāi)辟了新的天地，但它們仍面臨著(zhù)復雜的耐藥機制所帶來(lái)的挑戰。近年來(lái)，AACR大會(huì )上陸續報道了國內外多個(gè)新一代KRAS廣譜抑制劑和針對KRAS G12D的小分子藥物，這些新興藥物有望突破現有KRAS抑制劑的局限性，從而進(jìn)一步優(yōu)化癌癥治療的效果。

三、AACR 2024上的KRAS藥物

多家生物技術(shù)和醫藥公司，包括BMS、Lilly、Boehringer Ingelheim、Verastem Oncology、Frontier Medicines、Revolution Medicines、勁方醫藥和益方生物，紛紛發(fā)布了針對KRAS靶點(diǎn)抑制劑的臨床或前期數據。這些公司均致力于開(kāi)發(fā)針對KRAS的新型藥物，期望通過(guò)抑制KRAS靶點(diǎn)來(lái)改善癌癥患者的治療效果。

這些發(fā)布的臨床（前）數據為醫藥界對KRAS靶點(diǎn)抑制劑的研究提供了寶貴的信息。盡管這些數據只是初步結果，但它們已經(jīng)引起了廣泛的關(guān)注。各大公司都在競相展示他們的研究成果，并通過(guò)不斷優(yōu)化和改進(jìn)藥物來(lái)提高其療效和安全性。

BMS

Bristol Myers Squibb在會(huì )議上展示了Adagrasib（MRTX849）與西妥昔單抗（cetuximab）聯(lián)合療法在既往治療過(guò)且具有KRAS（G12C）突變的局部晚期或轉移性結直腸癌（CRC）患者中的療效與安全性數據。經(jīng)過(guò)評估的28名KRAS G12突變CRC患者的客觀(guān)應答率（ORR）為46%，對應的95%置信區間為28%-66%。同時(shí)，這些患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）分別為6.9個(gè)月（95%置信區間為5.4-8.1）和13.4個(gè)月（95%置信區間為9.5-20.1）

Lilly

Lilly發(fā)布的LY3962673臨床前研究結果顯示，該藥物在突變細胞系和體內模型中具有針對野生型 (WT) KRAS的獨特抑制作用。無(wú)論是具備KRAS G12D突變、非G12D突變，還是KRAS WT的癌細胞系，LY3962673均能有效抑制MAPK信號傳導，并對KRAS G12D突變癌細胞生長(cháng)產(chǎn)生選擇性抑制，而對KRAS (WT)和非G12D突變細胞則相對寬容。值得一提的是，在多種代表不同腫瘤類(lèi)型的KRAS G12D突變PDX模型中，LY3962673顯示出了顯著(zhù)的抗腫瘤活性，其效果從抑制腫瘤生長(cháng)到顯著(zhù)抑制腫瘤生長(cháng)不等。更重要的是，當與其他抗癌藥物聯(lián)合使用時(shí)，LY3962673的療效更為顯著(zhù)。

BoehringerIngelheim

Boehringer Ingelheim所研發(fā)的新型KRAS小分子抑制劑BI 3706674，憑借其強效的抑制作用以及高度的口服生物利用度，正成為攜帶KRAS（G12V）突變和KRAS野生型擴增腫瘤患者的新希望。此種藥物能夠通過(guò)與GDP結合，與各類(lèi)KRAS突變等位基因形成非共價(jià)鍵連接，有效阻斷致癌信號的傳導路徑。目前，針對那些攜帶KRASG12V突變及KRAS wt擴增的晚期實(shí)體癌患者，BI 3706674正在進(jìn)行I期臨床試驗。這一階段的試驗旨在全面評估BI 3706674的安全性、患者的耐受程度、藥物在體內的代謝及動(dòng)力學(xué)特性，以及更關(guān)鍵的治療效果。這一研發(fā)成果為腫瘤患者提供了新的治療選擇，并為藥物研發(fā)的進(jìn)一步推進(jìn)奠定了堅實(shí)的基礎。

Verastem Oncology

Verasstem Oncology近期與合作伙伴GenFleet Therapeutics發(fā)布了其共同開(kāi)發(fā)的口服、具有高度選擇性的KRAS（G12D）抑制劑GFH375/VS-7375在胰腺癌和結直腸癌小鼠模型中的臨床前研究數據。這款新型藥物GFH375/VS-7375憑借其獨特的ON/OFF結合機制，能夠有效抑制活化/失活狀態(tài)下的KRASG12D突變蛋白。

GFH375/VS-7375通過(guò)與KRASG12D突變蛋白的非共價(jià)結合，直接抑制與GTP結合的活化狀態(tài)KRAS蛋白，并阻斷其與RAF等效應蛋白的結合。此外，它還能抑制KRAS蛋白上的GDP-GTP交換過(guò)程，從而阻止靶蛋白的活化。

在臨床前研究中，GFH375/VS-7375單藥治療展現出強大的抗腫瘤活性以及對腫瘤腦轉移的治療潛力同時(shí)，當與avutometinib聯(lián)合使用時(shí)，其抗腫瘤活性得到進(jìn)一步提升，并且在動(dòng)物實(shí)驗中表現出良好的安全性。

Frontier Medicines

Frontier Medicines公開(kāi)了關(guān)于KRAS（G12C）抑制劑FMC-376的臨床前研究數據。研究表明，FMC-376能夠顯著(zhù)減小非小細胞肺癌和結直腸癌小鼠模型中腫瘤的大小。當FMC-376與PD-1抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，能夠使PD-1抑制劑在肺癌小鼠模型中的療效得到進(jìn)一步增強。這一研究為癌癥治療提供了新的潛在武器，有望為患者帶來(lái)更好的治療效果。

Revolution Medicines

Revolution Medicines發(fā)布了其KRAS（G12D）抑制劑RMC-9805的臨床前研究數據。這款藥物通過(guò)阻斷活化狀態(tài)的KRAS蛋白來(lái)發(fā)揮其效用。根據實(shí)驗結果，在胰腺導管腺癌（PDAC）和非小細胞肺癌（NSCLC）的動(dòng)物模型中，RMC-9805作為單一療法能夠有效抑制腫瘤生長(cháng)。目前，這款藥物正處于1期臨床試驗階段，正在對非小細胞肺癌、胰腺導管腺癌、結直腸癌以及其它類(lèi)型的實(shí)體瘤患者進(jìn)行研究評估。這一系列探索將使治療胰腺癌等非小細胞類(lèi)惡性肺炎各類(lèi)患的的目標有望進(jìn)一步推向實(shí)用層面，推動(dòng)著(zhù)更多人期待有效率且治療方法推動(dòng)重要的實(shí)現突破性癌癥治療措施的實(shí)施可能性。

Quanta Therapeutics

Quanta Therapeutics近期公布了關(guān)于KRAS（G12V）抑制劑QTX3544的臨床前研究結果。這些數據顯示，QTX3544在胃癌、胰腺癌、肺癌和卵巢癌的小鼠模型中展現出了顯著(zhù)的腫瘤生長(cháng)抑制作用。此次公布的成果展示了該藥物在治療上述癌癥方面的潛在應用價(jià)值，為該領(lǐng)域的臨床試驗和研究提供了重要參考。

Incyte

作為Incyte公司研發(fā)的一種杰出藥物，INCB161734展現出了其強大的治療潛力。這款藥物以其高度的選擇性、優(yōu)秀的口服生物利用度及對多種KRAS G12D突變的高效抑制作用了凸顯的價(jià)值，具有很高的實(shí)用價(jià)值。INCB161734不僅能夠被機體良好吸收，而且在體內代謝過(guò)程中的清除率及代謝周轉率較低，表現出相當穩定的治療效果。多項實(shí)驗結果證實(shí)，INCB161734對多種G12D突變腫瘤及異種移植瘤有顯著(zhù)的治療效果，它可顯著(zhù)抑制腫瘤的生長(cháng)，甚至在某種程度上可以促進(jìn)腫瘤消退，這對于患者來(lái)說(shuō)是無(wú)比振奮的好消息。它的這些卓越表現預示了其廣闊的未來(lái)應用前景，我們有理由相信它會(huì )在癌癥治療中扮演重要角色。

勁方醫藥

勁方醫藥披露了其口服泛RAS（ON）抑制劑GFH547的臨床前研究數據，這項研究成果亦榮登了本次年會(huì )的Late-Breaking Research（突破性研究）榜單。

GFH547是一款口服小分子泛RAS（ON）抑制劑，其獨特之處在于采用了三復合物作用機制（GFH547-CypA-RAS），能夠有效抑制多種腫瘤中常見(jiàn)的KRAS突變型（G12C、G12D、G12V等）以及NRAS、HRAS亞型蛋白。與那些僅針對RAS蛋白或RAS-RAF復合物的治療藥物相比，GFH547通過(guò)捕獲并重構親環(huán)素（CypA）蛋白，能夠更加高效地抑制RAS蛋白及其與下游效應物如RAF激酶的相互作用。

在針對NSCLC和PDAC等荷瘤小鼠模型的研究中，GFH547單次口服給藥后即顯現了對KRAS通路的深度抑制此外，GFH547在多種KRAS突變型腫瘤模型中呈現出劑量依賴(lài)式的抗腫瘤活性，并能夠促進(jìn)腫瘤消退。

益方生物

益方生物發(fā)布了關(guān)于其創(chuàng )新藥物garsorasib（D-1553）在非小細胞肺癌（NSCLC）治療領(lǐng)域的最新突破。這款藥物特別針對那些攜帶KRAS（G12C）突變的非小細胞肺癌患者。據報告，在非小細胞肺癌患者中，D-1553表現出令人贊嘆的療效，顯著(zhù)提升了患者的腫瘤緩解率和延長(cháng)了緩解時(shí)間，同時(shí)顯示出良好的安全性。

這項研究共涉及了123名非小細胞肺癌患者，結果顯示，有1名患者實(shí)現了完全緩解，60名患者實(shí)現了部分緩解，而另有48名患者的病情保持穩定。這些數字反映出了D-1553的強大療效，其客觀(guān)緩解率達到了50%，疾病控制率高達89%。此外，中位緩解持續時(shí)間為12.8個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期也達到了7.6個(gè)月。這兩項數據均驗證了D-1553在治療非小細胞肺癌方面的卓越表現。

泰勵生物

泰勵生物公布了TSN1611的臨床前研究成果，數據將表明 TSN1611在抑制 KRAS G12D 靶點(diǎn)方面所呈現的良好成藥性，以及動(dòng)物體內療效和安全性。

貝達藥業(yè)

貝達藥業(yè)公布了其研發(fā)的BPI-585359臨床前研究成果。這款藥物是專(zhuān)門(mén)針對KRAS蛋白設計的PROTAC分子，經(jīng)實(shí)驗驗證，在多種帶有KRAS G12位點(diǎn)突變的細胞內，它能夠高效地降解KRAS蛋白并抑制腫瘤細胞的增殖。在G12D突變的腫瘤模型中，通過(guò)每周一次的靜脈注射，BPI-585359完全抑制了腫瘤的生長(cháng)。同時(shí)，這款藥物在腫瘤內部有效地降解了KRAS，阻斷了KRAS下游通路的激活。此外，BPI-585359在動(dòng)物模型中也表現出出色的藥物代謝動(dòng)力學(xué)（ADME）特性和安全性。

豪森藥業(yè)

豪森藥業(yè)公布了HS-10370 I 期劑量遞增研究，結果表明在晚期實(shí)體瘤患者中表現出良好的安全性和耐受性；同時(shí)，該研究藥物在治療 KRAS （G12C）突變的晚期實(shí)體瘤（尤其是 NSCLC）方面也被證明具有良好的療效

德昇濟

德昇濟公司推出的D3S-001藥物，作為新一代KRAS（G12C）抑制劑，其設計理念在于通過(guò)優(yōu)化KRAS G12C靶點(diǎn)的結合度，以期在臨床治療中取得更好的效果。在前期臨床研究中，D3S-001展現出了卓越的共價(jià)活性、中樞神經(jīng)系統的滲透能力以及在臨床相關(guān)劑量下迅速、全面結合KRAS G12C靶點(diǎn)的能力。

作為口服劑型的D3S-001，已經(jīng)完成全球一期臨床試驗的開(kāi)發(fā)，并成功應用于治療攜帶KRAS G12C突變基因的晚期實(shí)體瘤患者，這其中包括非小細胞肺癌(NSCLC)和結直腸癌(CRC)。目前，該藥物正處于全球II期臨床試驗的開(kāi)發(fā)階段。

四、展望未來(lái)的挑戰與希望

在醫藥的戰場(chǎng)上，KRAS致癌基因扮演著(zhù)一位狡詐的指揮官，類(lèi)似于小說(shuō)《魔戒》中的索隆，其千變萬(wàn)化的致癌策略使眾多英勇的斗士們深感無(wú)解。KRAS以其特有的方式，利用癌細胞的異常突變，展現出令人驚嘆的適應性和靈活性，不斷塑造自身，讓眾多原本具有潛力的靶向藥物黯然失色。

然而，在醫藥的廣闊天地中，新的思路和策略如同春風(fēng)吹拂，帶來(lái)了新的曙光。例如，新型的廣譜KRAS抑制劑以及新一代的非共價(jià)抑制劑，它們就像是江湖中的新武器，為對抗KRAS的惡勢力帶來(lái)了新的希望和可能。經(jīng)過(guò)獵藥人的不懈探索和研發(fā)，這些新的治療策略已逐步進(jìn)入臨床試驗階段，預示著(zhù)它們在未來(lái)的戰場(chǎng)上將會(huì )大放光彩，為眾多受到病痛困擾的人們帶來(lái)真正的福音。

圖2 Pan-KRAS非共價(jià)抑制劑結合WT、G12C、G12D、G12V和G13D突變KRAS的共晶結構及活性數據。