非酒精性脂肪性肝病(NAFLD，現稱(chēng)MAFLD) 指在沒(méi)有大量飲酒的個(gè)體中，5%以上肝細胞出現脂肪變性，并排除造成肝脂肪變性的繼發(fā)性原因的疾病。MAFLD在組織學(xué)上可分為非酒精性脂肪性肝(NAFL，現稱(chēng)MAFL) 與非酒精性脂肪性肝炎( non-alcoholic steatohepatitis，NASH)，現稱(chēng)代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）。MAFL僅表現為肝細胞脂肪變性而無(wú)肝細胞損傷，MASH表現為肝細胞脂肪變性，并伴有肝細胞氣球樣變和肝小葉炎癥，伴或不伴任何纖維化，易進(jìn)展為晚期肝病。MAFL常不需要任何藥物治療，僅通過(guò)減重和健康飲食即可實(shí)現治療效果。MASH目前尚無(wú)完全有效的治療藥物，生活方式干預聯(lián)合藥物治療是其主要防治方法。鑒于MAFLD是肥胖、糖尿病、代謝功能障礙相關(guān)肝病，針對其不同發(fā)病機制，推薦使用的主要有調節糖脂代謝、調節膽汁酸代謝、減輕炎癥、抑制氧化應激和凋亡等相關(guān)藥物，如抗氧化劑，降糖藥，保肝藥等。

       非藥物治療現狀

       鑒于肥胖和代謝綜合征與 MAFLD 之間的密切關(guān)聯(lián)，通常建議將生活方式干預與減肥、飲食、運動(dòng)相結合來(lái)作為NAFLD管理的第一步。

       1、飲食管理

       減少脂肪肝的最有效策略是飲食控制，治療目標包括減輕體重、預防代謝綜合征和阻止MAFLD進(jìn)展。舊石器時(shí)代飲食、生酮飲食、地中海飲食、高蛋白飲食、植物飲食、低碳水化合物飲食和間歇性禁食等在內的多種飲食策略均對MAFLD 患者的代謝指標有不同程度的改善。不過(guò)，由于大量低熱量、高蛋白或生酮飲食限于短期內，且存在體質(zhì)量反彈的風(fēng)險，因此各國指南并未對MAFLD患者膳食營(yíng)養素的分配作出明確推薦，僅推薦攝入低熱量、低至中度脂肪、高膳食纖維飲食。

       2、運動(dòng)鍛煉

       運動(dòng)可增強MAFLD患者胰島素敏感性、調節葡萄糖穩態(tài)并加快全身脂質(zhì)氧化，繼而逆轉或減緩MAFLD進(jìn)展，但最 佳運動(dòng)量、最 佳運動(dòng)強度及體育鍛煉對 MAFLD 患者代謝指標及組織學(xué)參數的改善程度尚存爭議。研究顯示，每周適度運動(dòng)(如快走)時(shí)間≥300 min 或每周劇烈運動(dòng)(如在跑步機上跑步)時(shí)間≥150 min 均可顯著(zhù)降低纖維化進(jìn)展。

       3、減重

       飲食管理與運動(dòng)為兩種最常用的減重策略，飲食管理輔以體育鍛煉對減重的效果優(yōu)于單純飲食管理。減重可誘導MAFLD患者組織學(xué)改善，且改善程度與體質(zhì)量減輕程度呈正相關(guān)，但指南并未對減重提供具體建議或正式方案。研究指出，體質(zhì)量減輕至少3%～5%為改善脂肪變性的必要條件，如果要進(jìn)一步改善MASH組織學(xué)特征，需更大程度的減重(7%～10% )。然而，只有不足50% 患者能通過(guò)生活方式干預實(shí)現減重7%以上。因此，采用藥物輔助治療是必要的。

       藥物治療

       1、抗氧化劑

       維生素E是一種脂溶性抗氧化劑，已在MAFLD 中顯示出治療前景，其可顯著(zhù)降低MAFLD患者的血清轉氨酶，改善肝脂肪變性和炎癥。研究證實(shí)，維生素E可改善MAFLD 成人患者肝生化指標及組織學(xué)參數，但其應用劑量存在差異。

       維生素D也是一種脂溶性抗氧化劑，腎臟中合成的1,25(OH)2D3通過(guò)與維生素D受體（VDR）結合，發(fā)揮多種生物學(xué)功能。VDR 在肝臟組織中表達，參與糖脂代謝、炎癥、細胞分化、增殖和凋亡。大量流行病學(xué)研究證實(shí)了維生素 D 水平與MAFLD 風(fēng)險之間的關(guān)系：較高的維生素 D 水平與MAFLD 風(fēng)險呈負相關(guān)。最近一項薈萃分析表明，補充維生素D可顯著(zhù)改善 MAFLD 患者的血糖水平和胰島素敏感性，并輕微降低 ALT 和 TG 水平，因此維生素 D可作為治療 MAFLD 的輔助藥物。

       2、降糖藥

       Ⅱ型糖尿病( type 2 diabetes mellitus，T2DM) 被認為是 MAFL 進(jìn)展為MASH、晚期纖維化和(或) 肝硬化的最主要的危險因素之一，MAFLD常與 T2DM 并存，共同表現為脂肪堆積和胰島素抵抗。一項橫斷面研究顯示，T2DM 與肝脂肪變性及與肝纖維化相關(guān)。吡格列酮能夠通過(guò)調節糖脂代謝，增強胰島素敏感性，進(jìn)而顯著(zhù)改善 MAFLD患者的生化指標和組織學(xué)參數(肝細胞脂肪變性和肝小葉炎癥)，但對肝纖維化的改善尚存在爭議。吡格列酮可增加低血糖、下肢水腫、體質(zhì)量增加、胰腺癌、膀胱癌、心力衰竭和女性骨折的發(fā)生風(fēng)險。然而，在美國食品藥品監督管理局尚未批準任何藥物用于治療MAFLD之前，吡格列酮是MAFLD伴T(mén)2DM患者的一線(xiàn)治療藥物。

       胰高血糖素樣肽-1激動(dòng)劑(glucagon-like peptide-1，GLP-1 RAs) 可改善MASH 患者組織學(xué)參數、控制血糖并降低心血管疾病( cardiovascular disease，CVD)風(fēng)險，但未能改善肝纖維化。GLP-1 RAs 具有良好的耐受性，但目前不能將其作為專(zhuān)門(mén)治療 MAFLD或 MASH 的藥物。索馬魯肽作為 GLP-1 RAs 中唯一的口服制劑，為MAFLD的一種有前景的治療選擇。由于 MAFLD與T2DM 存在密切聯(lián)系，許多治療T2DM 的藥物正在被研究用于MASH 治療。

       3、他汀類(lèi)藥物

       他汀類(lèi)藥物通過(guò)抑制膽固醇合成，降低血清甘油三酯水平，改善 MAFLD 患者肝功能。研究報道，他汀類(lèi)藥物對MAFLD 患者肝損傷呈劑量依賴(lài)性保護作用，可顯著(zhù)降低MAFLD患者肝纖維化的發(fā)生風(fēng)險及全因死亡率。他汀類(lèi)藥物常見(jiàn)的不良反應是無(wú)癥狀性轉氨酶升高，但與肝病無(wú)關(guān)。鑒于他汀類(lèi)藥物良好的療效、安全性和耐受性，越來(lái)越多的專(zhuān)家推薦其用于治療合并CVD 或血脂異常MAFLD 患者，并有望進(jìn)一步擴大適應證。

       4、法尼醇X受體激動(dòng)劑

       法尼醇X受體( farnesoid X receptor，FXR) 激動(dòng)劑通過(guò)抑制脂肪生成，增加葡萄糖氧化及直接/間接抑制肝星狀細胞激活，逆轉MASH及纖維化過(guò)程，進(jìn)而發(fā)揮治療MAFLD 的作用。奧貝膽酸是第一個(gè)進(jìn)入臨床階段的FXR激動(dòng)劑。研究發(fā)現，奧貝膽酸可改善 MASH 患者肝生化指標，并具有呈劑量依賴(lài)性的抗纖維化作用，但患者生活質(zhì)量并未顯著(zhù)改善，主要不良反應包括瘙癢、體質(zhì)量下降和膽結石。熊去氧膽酸( ursodeoxycholic acid，UDCA) 是一種被批準用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎的 FXR激動(dòng)劑。有研究指出，UDCA 可降低MAFLD患者肝脂肪含量，調節血糖穩態(tài)，并預防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，常見(jiàn)不良反應包括腹瀉、惡心及頭痛。盡管UDCA總體耐受性較好，但將其作為MAFLD一線(xiàn)治療藥物尚存在爭議。FXR 激動(dòng)劑聯(lián)合其他藥物可能為一種治療MAFLD 的選擇，但聯(lián)合治療的方案及療效仍需高質(zhì)量的研究加以證明。

       Aldafermin 是一種工程化成纖維細胞生長(cháng)因子-19類(lèi)似物，通過(guò)抑制膽汁酸的合成調節葡萄糖穩態(tài)，進(jìn)而在MAFLD 患者中發(fā)揮抗炎及抗纖維化作用。研究表明，Aldafermin可顯著(zhù)改善MASH患者的肝生化指標、纖維化參數及肝組織學(xué)表現，Aldafermin 的組織學(xué)效應可能呈時(shí)間依賴(lài)性，但不具有劑量依賴(lài)性。Aldafermin 常見(jiàn)的不良反應為胃腸道癥狀，包括惡心、嘔吐、頻繁排便和腹痛，但總體耐受性佳。

       5、水飛薊素

       水飛薊素是從水飛薊果實(shí)中提取出的草本膳食補充劑，具有抗氧化、抗纖維化、抗炎和調節脂質(zhì)代謝活性的作用，可改善 MAFLD患者肝生化、組織學(xué)參數及代謝指標。研究報道，即使在2100 mg /d的高劑量下持續給藥48周，水飛薊素仍具有良好的安全性和耐受性。因此，水飛薊素可作為MAFLD的治療選擇。

       6、甲狀腺激素受體-β激動(dòng)劑

       Resmetirom 是一種選擇性甲狀腺激素受體-β( thyroid hormone receptor β，THR-β) 激動(dòng)劑， 已被證實(shí)在降低甘油三酯和膽固醇、調節胰島素敏感性方面具有重要作用。一項 36 周的Ⅱ期多中心隨機安慰劑對照臨床試驗證實(shí)，Resmetirom可顯著(zhù)降低MASH 患者肝脂肪含量、炎癥和纖維化標志物及組織學(xué)參數，常見(jiàn)不良事件為胃腸道不良，特別是稀便，但總體耐受性良好。2024年3月15日，Resmetirom成為FDA批準的第一款MASH療法，聯(lián)合飲食和運動(dòng)用于治療患有中重度肝纖維化（F2至F3期）的NASH/ MASH成人患者。

       7、瘦素

       瘦素是脂肪組織產(chǎn)生的脂肪因子，作用于下丘腦，抑制食物攝入，調節能量平衡。研究發(fā)現， 經(jīng)過(guò) 12 個(gè)月的重組瘦素-美曲普汀治療，MSAH 患者代謝指標及組織學(xué)參數(除纖維化) 顯著(zhù)改善，常見(jiàn)不良事件包括低血糖和注射部位出現皮疹。有研究指出，瘦素是連接MAFLD 與胰島素抵抗相互作用的重要細胞因子，其水平與MAFLD 嚴重程度呈正相關(guān)，不過(guò)該藥目前尚未被推薦用于MAFLD 的治療。

       參考資料

       [1]王馨雪,宓芳霞,陳達華,等.非酒精性脂肪性肝病的治療現狀和新藥研究進(jìn)展[J].浙江醫學(xué),2022,44(20):2221-2226.

       [2]王彩娥,許文濤,宮建,等.非酒精性脂肪性肝病治療研究進(jìn)展[J].臨床軍醫雜志,2022,50(09):897-899+903.

       作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事?tīng)I養食品的開(kāi)發(fā)與研究。