勁方醫藥宣布公司自主研發(fā)的KRAS G12C抑制劑GFH925單藥療法獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）臨床試驗許可，可針對KRAS G12C突變型難治、轉移性結直腸癌患者開(kāi)展一項多中心、開(kāi)放標簽、隨機對照III期試驗。這是第一個(gè)臨床獲批的KRAS G12C抑制劑單藥治療結直腸癌III期試驗，GFH925也是國內第一個(gè)獲得晚期結直腸癌突破性療法認定的KRAS G12C抑制劑。目前GFH925治療晚期非小細胞肺癌的新藥上市申請已在國內受理，并獲得NDA優(yōu)先審評資格、突破性療法認定。
此項試驗（GFH925X0301）將入組既往經(jīng)兩線(xiàn)或以上系統性治療失敗、或對末次治療不耐受的難治、轉移性結直腸癌患者，旨在比較GFH925單藥與標準治療的有效性、安全性/耐受性差異。依據在2023年ESMO Asia（歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )亞洲年會(huì )）發(fā)布的兩項I期試驗匯總分析，GFH925單藥治療晚期結直腸癌展現了明確的有效性，客觀(guān)緩解率和中位無(wú)進(jìn)展生存期均優(yōu)于同類(lèi)單藥療法、且接近同類(lèi)靶向藥及EGFR單抗的聯(lián)合療法。
據世衛組織GLOBOCAN報告顯示，2022年全球范圍內結直腸癌新發(fā)及死亡病例在所有癌種患者中占比均超過(guò)9%，總病例數超190萬(wàn)、死亡人數超90萬(wàn)。結直腸癌人群中KRAS突變型患者占比約40%，G12C突變型占比則僅次于非小細胞肺癌。目前標準一線(xiàn)及二線(xiàn)治療主要基于化療藥物氟尿嘧啶與奧沙利鉑或伊立替康聯(lián)用，或聯(lián)合抗EGFR單抗（RAS野生型患者）、抗血管生成單抗等。
在發(fā)生肝、肺或腹膜轉移的結直腸癌患者中，KRAS突變型患者常表現為晚期、低分化、遠處轉移、生存率往往較低。相較于肺癌等瘤種，曾接受抗PD-1單抗等免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法的結直腸癌患者比例較低，后線(xiàn)靶向治療有望呈現更好的安全性；此外，前線(xiàn)接受EGFR抑制劑治療會(huì )促發(fā)部分患者產(chǎn)生KRAS G12C在內的繼發(fā)性突變，因此結直腸癌后線(xiàn)治療存在巨大的未滿(mǎn)足臨床需求，也顯示了KRAS抑制劑應用于后線(xiàn)患者的市場(chǎng)空間。
關(guān)于GFH925與RAS蛋白
GFH925單藥療法治療晚期結直腸癌的兩項I期臨床數據于2023年登陸ESMO Asia年會(huì )壁報，600 mg BID劑量組患者確認的客觀(guān)緩解率為45.8%、疾病控制率為89.6%、中位無(wú)進(jìn)展生存期為7.6月。目前GFH925新藥上市申請已獲得國家藥品監督管理局藥品審評中心受理并納入優(yōu)先審評，同時(shí)獲得兩項突破性療法認定，治療至少接受過(guò)一種系統性治療的KRAS G12C突變型晚期非小細胞肺癌患者、及至少接受過(guò)兩種系統性治療的KRAS G12C突變型的晚期結直腸癌患者。
RAS蛋白家族主要分為KRAS、HRAS、NRAS三種亞型。其中，KRAS是最常見(jiàn)的RAS蛋白亞型，近90%胰腺癌、30-40%結腸癌、15-20%的肺癌患者體內均出現KRAS基因突變；其突變發(fā)生率大于A(yíng)LK、RET、TRK基因突變總和。
作為一款高效口服新分子實(shí)體化合物，GFH925通過(guò)共價(jià)不可逆修飾KRAS G12C蛋白突變體半胱氨酸殘基，抑制該蛋白介導的GTP/GDP交換從而下調KRAS蛋白活化水平；臨床前半胱氨酸選擇性測試，也顯示了GFH925對于該突變位點(diǎn)的高選擇性抑制效力。此外，GFH925抑制KRAS蛋白后可進(jìn)而抑制下游信號傳導通路，誘導腫瘤細胞凋亡及細胞周期阻滯，達到抗腫瘤效果。
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