2024年4月5日至10日，第115屆美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會在美國圣地亞哥舉行。貝達藥業(yè)BPI-460372、BPI-585359等項目精彩亮相。
靶向TEAD的小分子共價抑制劑BPI-460372的一期臨床開發(fā)
圖片來源：貝達藥業(yè)官微
BPI-460372是一種新型強效、高選擇性的共價不可逆的TEAD棕櫚酰化抑制劑，擬用于惡性間皮瘤、上皮樣血管內(nèi)皮細胞瘤或NF2缺陷、YAP/TAZ融合、LATS1/2突變以及其他Hippo信號通路基因異常的晚期實體瘤患者。Hippo信號通路在器官發(fā)育、組織穩(wěn)態(tài)和腫瘤發(fā)生中發(fā)揮著重要作用，研究表明通過直接阻斷TEAD的棕櫚酰化活性從而抑制YAP/TAZ-TEAD復(fù)合體的轉(zhuǎn)錄功能是一種潛在的治療癌癥的方法。
此次，我們首次公布了BPI-460372的臨床I期的數(shù)據(jù)及非臨床的研究進展：在臨床I期的劑量遞增研究中，BPI-460372口服連續(xù)給藥后表現(xiàn)出優(yōu)秀的藥代動力學(xué)性質(zhì)和較好的耐受性，暫沒有發(fā)現(xiàn)其他TEAD抑制劑所報道的腎臟毒性，且在少數(shù)受試者中觀察到初步療效。此外，在非臨床研究中發(fā)現(xiàn)，間歇給藥方案能夠在保持抗腫瘤活性同時降低靶點的腎損傷毒性，從而可以進一步改善治療窗口期，為臨床開發(fā)中的聯(lián)合用藥研究提供了依據(jù)。綜上，BPI-460372的臨床I期的數(shù)據(jù)及非臨床的間歇給藥研究進展支持進一步開發(fā)BPI-460372用于治療Hippo信號通路基因異常的癌癥。
BPI-585359，能夠同時降解多種KRAS G12位點突變蛋白的PROTAC分子
圖片來源：貝達藥業(yè)官微
KRAS 作為最著名的致癌基因之一，在多種腫瘤的發(fā)生中發(fā)揮著重要的驅(qū)動作用。KRAS G12位點突變在肺癌、結(jié)直腸癌和胰腺癌患者中分別占據(jù)了大約 25%、24% 和 79%，是 KRAS 主要的突變位點。盡管兩款 G12C 抑制劑的獲批已經(jīng)在一定程度上滿足了部分臨床患者的需求，但其他突變類型，如 G12D 和 G12V 等，依然沒有臨床可用的標準療法。
PROTAC 是一種基于泛素-蛋白酶體系統(tǒng)延伸而來的技術(shù)，其可通過誘導(dǎo)目的蛋白與 E3 連接酶形成三元復(fù)合物，導(dǎo)致目的蛋白的降解，從而完全抑制蛋白質(zhì)的功能。
BPI-585359 作為一個以 KRAS 為目標蛋白設(shè)計的 PROTAC 分子，在多個攜帶 KRAS G12位點突變的細胞內(nèi)均可以高效的降解 KRAS 蛋白，并且能夠抑制腫瘤細胞的增殖。在 G12D 突變的腫瘤模型中，每周一次靜脈注射BPI-585359 能夠完全地抑制腫瘤的生長，并且在腫瘤內(nèi)能夠有效地降解 KRAS，從而抑制 KRAS 下游通路的激活。同時，BPI-585359在動物模型上也表現(xiàn)出良好的ADME性質(zhì)和安全性。綜上所述，BPI-585359 是一個強效的、能夠通過降解多種 KRAS 突變蛋白來抑制 KRAS 信號通路，從而實現(xiàn)腫瘤抑制效果的化合物，有望為攜帶 KRAS 突變的患者帶來新的治療手段。
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