2024年4月10日，在4月5日-4月10日舉辦的第115屆美國癌癥研究協(xié)會(huì )（AACR）年會(huì )期間，由阿斯利康和第一三共共同開(kāi)發(fā)的優(yōu)赫得®（通用名：德曲妥珠單抗T-Dxd,DS-8201）治療經(jīng)治的不可切除和/或轉移性非鱗非小細胞肺癌患者的II期DESTINY-Lung05臨床試驗數據（摘要號：CT248/7）首次公布。結果顯示，經(jīng)獨立中央審查（ICR）評估，主要研究終點(diǎn)——客觀(guān)緩解率（ORR）達到58.3%（95% CI：46.1- 69.8）；德曲妥珠單抗5.4mg/kg在中國HER2m轉移性非小細胞肺癌患者中顯示出有臨床意義的、持久的療效和可控的安全性。結果與DESTINY-Lung02和已知的安全性一致，支持其在中國人群中的應用。

       肺癌是我國發(fā)病率和死亡率第一的惡性腫瘤[1]。雖然近幾年來(lái)靶向和免疫治療顯著(zhù)改善了肺癌患者的生存期，但仍有一部分患者無(wú)法從中獲益。HER2是腫瘤治療的經(jīng)典靶點(diǎn)，非小細胞肺癌患者中HER2改變包括基因突變（2%-4%）、基因擴增（10%-20%）和蛋白過(guò)表達（6%-35%），HER2突變主要通過(guò)下一代測序（NGS）基因檢測發(fā)現[2]。在亞洲患者中，中國患者的HER2突變發(fā)生率為4.3%[3]。既往HER2突變非小細胞肺癌被按照驅動(dòng)基因陰性非小細胞肺癌的模式進(jìn)行治療，但是化療或免疫治療的免疫療法的療效并不理想[4]。所以對于這類(lèi)患者亟需更優(yōu)療效的藥物延長(cháng)生存期并改善其預后。

       德曲妥珠單抗是一種靶向HER2的新型抗體偶聯(lián)（ADC）藥物，在DESTINY-Lung02 II期臨床試驗中，超過(guò)60%的患者為亞洲人群（5.4和6.4 mg/kg組分別有61.8%和60.0%的亞洲患者入組），結果顯示亞洲人群與總人群具有一致獲益趨勢，該研究結果進(jìn)一步夯實(shí)了德曲妥珠單抗在HER2突變晚期NSCLC中的標準治療地位[5]。基于DESTINY-Lung02的陽(yáng)性結果，德曲妥珠單抗已先后獲得美國和歐盟的批準上市，成為全球首 個(gè)用于治療HER2突變轉移性非小細胞肺癌患者的靶向藥物，并獲得美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò )（NCCN）指南和中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（CSCO）指南的一致推薦[6],[7],[8]。鑒于HER2突變在亞洲非小細胞肺癌患者中突變的發(fā)生率更高，評估德曲妥珠單抗在亞洲非小細胞肺癌人群中的治療價(jià)值非常重要。

       DESTINY-Lung05研究是一項在中國開(kāi)展的開(kāi)放性、單臂、多中心的DESTINY-Lung02橋接研究，共納入72例HER2突變的經(jīng)治非小細胞肺癌患者，旨在評估德曲妥珠單抗5.4mg/kg在至少接受一線(xiàn)藥物治療期間或治療之后疾病進(jìn)展、攜帶HER2 19/20號外顯子突變的轉移性非鱗狀非小細胞肺癌患者的療效和安全性。經(jīng)ICR評估的主要研究終點(diǎn)客觀(guān)緩解率（ORR）為58.3%（95% CI: 46.1,69.8）；疾病控制率（ DCR）為91.7%（95% CI:82.7,96.9）； 12個(gè)月的PFS率為55.1%（95% CI:41.4,66.8）。ICR評估的PFS未達到，經(jīng)研究者評估的中位無(wú)進(jìn)展生存期為10.8個(gè)月（95% CI: 7.2,NE）。研究結果證實(shí)了德曲妥珠單抗在中國HER2突變的晚期肺癌患者中具有顯著(zhù)的抗腫瘤活性，與總體人群、亞洲亞組人群的獲益趨勢一致，且安全性可控可管理。

       DESTINY-Lung05研究的首席研究者、吉林省癌癥中心主任、吉林省肺癌診療中心主任、國際肺癌聯(lián)盟（IASLC）罕見(jiàn)腫瘤專(zhuān)委會(huì )委員程穎教授表示："此次公布的DESTINY-Lung05研究數據證實(shí)了中國患者使用5.4mg/kg德曲妥珠單抗進(jìn)行治療，可實(shí)現更好的風(fēng)險-獲益平衡。這不僅開(kāi)啟了中國肺癌抗HER2治療時(shí)代，而且對中國HER2突變轉移性非小細胞肺癌患者的治療極具指導意義，增強了我國臨床醫生對治療這類(lèi)患者的信心，期待該方案能夠盡快應用于臨床，改變當前肺癌的治療格局，給更多患者帶來(lái)希望。"

       阿斯利康中國副總裁、腫瘤業(yè)務(wù)肺癌事業(yè)部負責人張凌燕表示："非常高興看到DESTINY-Lung05的研究結果為德曲妥珠單抗在中國患者中的應用提供了新的循證證據，這意味著(zhù)中國HER2突變晚期肺癌患者能從這種治療方案中獲得顯著(zhù)生存獲益，而這也更加堅定了我們通過(guò)持續不斷的研發(fā)創(chuàng )新，在常見(jiàn)/少見(jiàn)驅動(dòng)基因突變及驅動(dòng)基因陰性、可手術(shù)非小細胞肺癌圍術(shù)期治療、三期不可切除非小細胞肺癌、局限期和廣泛期小細胞肺癌等多個(gè)肺癌治療領(lǐng)域實(shí)現突破的決心，以及使患者獲得高質(zhì)量長(cháng)生存的雄心。期待德曲妥珠單抗這一創(chuàng )新治療方案在中國早日獲批，豐富我國HER2突變晚期肺癌患者的治療選擇。"

       關(guān)于HER2突變非小細胞肺癌

       肺癌是全球第二大常見(jiàn)腫瘤，2020年超過(guò)兩百萬(wàn)患者確診為這一疾病[9]。對于轉移性非小細胞肺癌患者而言，疾病預后尤其差，只有約8%的患者在確診后可以生存五年以上[10]。

       HER2是一種酪氨酸激酶受體促生長(cháng)蛋白，表達于多種腫瘤表面，包括肺癌、乳腺癌、胃癌和結直腸癌。某些HER2基因改變（稱(chēng)為HER2突變）已在非鱗非小細胞肺癌患者中確定為獨特的分子靶點(diǎn)，在此類(lèi)肺癌中約占2-4%[11],[12]。

       雖然HER2基因突變可以發(fā)生在一系列患者中，但更常見(jiàn)于年輕、女性和從未吸煙的非小細胞肺癌患者[13]。HER2基因突變與癌細胞生長(cháng)和不良預后獨立相關(guān)，且腦轉移的發(fā)生率增加[14]。

       盡管抗HER2治療在乳腺癌和胃癌中的地位已經(jīng)確立，但在美國加速批準德曲妥珠單抗用于不可切除或轉移性HER2突變的NSCLC之前，還沒(méi)有獲批用于非小細胞肺癌的HER2靶向療法[15]。下一代測序（NGS）已用于鑒定HER2（ERBB2）突變[16]。

       關(guān)于DESTINY-Lung02

       DESTINY-Lung02是一項全球隨機II期試驗，旨在評估德曲妥珠單抗治療HER2m不可切除和/或轉移性非小細胞肺癌患者的安全性和療效，這些患者在接受至少一種抗癌治療方案（必須包含鉑類(lèi)化療）期間或之后發(fā)生疾病復發(fā)或進(jìn)展。患者按2:1隨機接受德曲妥珠單抗5.4mg/kg(n=102)或6.4mg/kg(n=50)。

       該試驗的主要研究終點(diǎn)是經(jīng)BICR評估的確定的ORR。次要終點(diǎn)包括由研究者以及BICR評估的確認的疾病控制率DCR、DoR、PFS、OS和安全性。DESTINY-Lung02試驗在亞洲、歐洲和北美在內的多地招募了152名患者。有關(guān)試驗的更多信息，請訪(fǎng)問(wèn)ClinicalTrials.gov（NCT05246514）。

       關(guān)于DESTINY-Lung05

       II期DESTINY-Lung05研究（NCT05246514）是一項在中國開(kāi)展的開(kāi)放性、單臂、多中心的DESTINY-Lung02橋接研究。該項研究由吉林省腫瘤醫院作為牽頭單位，共納入72例HER2突變經(jīng)治NSCLC患者。旨在評估德曲妥珠單抗5.4mg/kg在至少接受一線(xiàn)藥物治療期間或治療之后疾病進(jìn)展、攜帶HER2 19/20號外顯子突變的轉移性非鱗狀NSCLC中國患者中的療效和安全性。主要終點(diǎn)為ICR評估的ORR，次要終點(diǎn)為研究者評估的ORR，研究者和ICR評估的DCR、DoR、PFS、OS和安全性等。

       關(guān)于德曲妥珠單抗

       德曲妥珠單抗是一種靶向HER2的ADC。德曲妥珠單抗采用第一三共專(zhuān)有的DXd ADC技術(shù)設計，是第一三共腫瘤產(chǎn)品組合中領(lǐng)先的ADC，也是阿斯利康ADC科學(xué)平臺中最 先進(jìn)的項目。德曲妥珠單抗由人源化抗HER2單克隆抗體通過(guò)穩定的可裂解四肽連接子與拓撲異構酶-I抑制劑（喜樹(shù)堿類(lèi)衍生物DXd）連接組成。

       基于DESTINY-Breast03試驗的結果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在50多個(gè)國家被批準用于既往在轉移階段接受過(guò)（或一種或多種）抗HER2治療方案，或在新輔助治療期間或輔助治療之后6個(gè)月內出現疾病復發(fā)的不可切除或轉移性HER2陽(yáng)性成人乳腺癌患者。

       基于DESTINY-Breast04試驗的結果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在40多個(gè)國家被批準用于治療不可切除或轉移性HER2-low（IHC 1+或IHC 2+/ISH陰性）乳腺癌的成人患者，這些患者在轉移階段中接受過(guò)一次全身治療或在完成輔助化療期間或六個(gè)月內疾病復發(fā)。

       基于DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02研究的突破性成果，德曲妥珠單抗（5.4 mg/kg）治療HER2突變NCSLC的適應證已先后獲得美國FDA、日本和歐盟的批準，成為首 個(gè)獲批用于HER2突變非小細胞肺癌的藥物，并且NCCN、ASCO、CSCO等國內外權威指南共識均推薦德曲妥珠單抗作為經(jīng)治HER2突變晚期NSCLC患者的標準治療。對該適應癥的持續批準可能取決于驗證性試驗中對臨床益處的驗證和描述。基于DESTINY-Gastric01和/或DESTINY-Gastric02試驗的結果，德曲妥珠單抗（6.4mg/kg）在30多個(gè)國家被批準用于治療接受過(guò)以曲妥珠單抗為基礎治療后進(jìn)展的HER2陽(yáng)性局部晚期或轉移性胃癌或胃食管交界處腺癌成人患者。

       關(guān)于德曲妥珠單抗臨床研發(fā)計劃

       評估德曲妥珠單抗單藥在多種HER2靶向癌癥中的療效和安全性的全面研發(fā)計劃正在全球范圍內進(jìn)行，聯(lián)合免疫治療等其他抗腫瘤治療的試驗也在進(jìn)行中。

       參考文獻

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