3月19日，蘇州宜聯(lián)生物醫藥有限公司（宜聯(lián)生物）1類(lèi)新藥「注射用YL211」的臨床試驗申請獲CDE受理。YL211是利用宜聯(lián)生物新一代TMALIN ADC平臺技術(shù)開(kāi)發(fā)的一款c-MET靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC），在多種臨床前腫瘤模型及安全性評價(jià)實(shí)驗中展現出極具潛力的療效及安全性。
2024年1月，宜聯(lián)生物與羅氏就YL211達成全球合作和許可協(xié)議。據協(xié)議，羅氏將獲得YL211項目在全球范圍內的開(kāi)發(fā)、制造和商業(yè)化的獨家權益。宜聯(lián)生物將與羅氏中國創(chuàng )新中心（CICoR）共同合作推動(dòng)YL211項目進(jìn)入臨床1期試驗階段，并交由羅氏負責后續全球范圍內進(jìn)一步開(kāi)發(fā)和商業(yè)化工作。羅氏將向宜聯(lián)生物支付首付款及近期里程碑付款5000萬(wàn)美元，另外還有近10億美元的開(kāi)發(fā)、注冊和商業(yè)化潛在里程碑付款，以及未來(lái)基于全球年度銷(xiāo)售凈額的梯度特許權使用費。
c-Met靶向ADC進(jìn)展
細胞間充質(zhì)-上皮轉化因子（c-Met）是受體酪氨酸激酶（RTK）家族的成員之一，與腫瘤的形成、侵襲性生長(cháng)和轉移密切相關(guān)。c-Met被認為是治療實(shí)體瘤的潛力靶點(diǎn)，目前全球藥企針對c-Met靶點(diǎn)已批準多款小分子藥物，如諾華的卡馬替尼、阿斯利康/和黃醫藥的賽沃替尼、默克的特泊替尼、海和藥物的谷美替尼和浦潤奧生物的伯瑞替尼。這幾款藥物主要被批準用于治療MET外顯子14跳躍突變的NSCLC。
ADC是治療實(shí)體瘤的利器，c-Met也是藥企布局ADC的熱門(mén)靶點(diǎn)。據不完全統計統計，目前全球藥企已研發(fā)出多款在研c-Met靶向ADC，詳見(jiàn)下表。
其中ABBV-399是目前進(jìn)展最快的一款c-Met靶向ADC，已進(jìn)入３期臨床。該藥由艾伯維自主研發(fā)，由抗c-Met單抗ABT-700與MMAE通過(guò)一個(gè)可切割的二肽連接體偶聯(lián)而成。2022年1月，ABBV-399被FDA授予突破性療法認定，用于治療晚期或轉移性EGFR野生型、且c-MET高表達、經(jīng)鉑類(lèi)治療后出現進(jìn)展的非鱗NSCLC。
已公布的ABBV-399治療c-Met過(guò)表達、EGFR野生型、晚期/轉移性非鱗狀NSCLC的單臂２期臨床研究LUMINOSITY的初步結果顯示：ABBV-399對c-Met高表達和c-Met中等表達患者的總體緩解率分別為35%和23%，中位緩解持續時(shí)間分別為9個(gè)月和7.2個(gè)月，中位總生存期分別為14.6個(gè)月和14.2個(gè)月。安全性方面，研究中沒(méi)有發(fā)現新的安全性問(wèn)題，其單藥治療的不良反應一般都能得到很好的控制和耐受。
此外，艾伯維還開(kāi)發(fā)的二代c-Met靶向ADC，即ABBV-400，其有效載荷是TOP1i，被開(kāi)發(fā)用于治療c-Met陽(yáng)性實(shí)體瘤。臨床前研究結果顯示：ABBV-400在NSCLC、胃食管癌和結直腸癌(CRC)的異體移植模型中表現出良好的藥代動(dòng)力學(xué)、體外抗增殖活性和令人信服的療效。目前，ABBV-400針對CRC的臨床試驗已進(jìn)入2期，針對肺癌和胃食管腺癌（GEA）的臨床試驗進(jìn)入１期。
阿斯利康在c-Met靶向ADC領(lǐng)域也有布局，其AZD9592是利用公司內部專(zhuān)有的ADC技術(shù)研發(fā)的一款潛在首 創(chuàng )EGFR/c-MET靶向雙抗ADC，以拓撲異構酶-1為載藥，旨在解決奧希替尼耐藥問(wèn)題。
2023年AACR年會(huì )上公布的臨床前研究結果顯示：AZD9592單一療法在代表多種EGFR和cMET表達腫瘤類(lèi)型的患者來(lái)源的異種移植（PDX）模型中顯示出體內活性，包括EGFR突變體（EGFRm）和野生型NSCLC，以及頭頸部鱗狀細胞癌；在廣泛的臨床相關(guān)劑量水平下觀(guān)察到反應（≥從基線(xiàn)腫瘤體積消退 30%），包括在最低劑量2 mg/kg治療EGFRm NSCLC腫瘤時(shí)，腫瘤抑制率為41%；AZD9592聯(lián)合奧希替尼在單獨使用奧希替尼治療進(jìn)展的患者的PDX模型，以及代表原發(fā)性耐藥（EGFR ex20ins）的模型中，也顯示出益處。
Mythic Therapeutics的MYTX-011是利用其創(chuàng )新的FateControl技術(shù)平臺所開(kāi)發(fā)的c-MET靶向ADC，具有靶向癌細胞、強力抗癌、無(wú)視耐藥等諸多優(yōu)勢。2023年9月，該藥被FDA授予突破性療法認定，用于治療c-MET基因過(guò)表達的NSCLC。
我國藥企也積極布局c-Met靶向ADC。其中榮昌生物的RC108是其自主研發(fā)的一款c-Met靶向ADC，2022年10月和12月在國內和美國獲批臨床，用于治療c-Met表達陽(yáng)性實(shí)體瘤。2023年6月，信達生物與榮昌生物達成一項臨床研究和供藥合作協(xié)議，就信迪利單抗（PD-1抑制劑）與RC88 、RC108分別開(kāi)展聯(lián)合用藥臨床研究合作。目前，該藥聯(lián)合伏美替尼或聯(lián)合伏美替尼和PD-1治療NSCLC的1b/2期臨床試驗、以及其聯(lián)合PD-1治療c-Met表達晚期實(shí)體瘤的1b/2期臨床試驗均已啟動(dòng)。
恒瑞醫藥的SHR-A1403是國內首 個(gè)進(jìn)入臨床階段的c-MET靶向ADC，被開(kāi)發(fā)用于治療晚期實(shí)體瘤，目前處于1期臨床。在臨床前動(dòng)物試驗中，SHR-A1403在肝癌、肺腺癌、胃癌等多種腫瘤細胞系中顯示出抗腫瘤活性。
總結
c-Met、ADC都是實(shí)體瘤領(lǐng)域非常值得挖掘的靶點(diǎn)和方向，c-Met靶向ADC更有望成為實(shí)體瘤治療的利器。從目前進(jìn)展來(lái)看，艾伯維的ABBV-399有望最早出圈，期待c-Met靶向ADC領(lǐng)域早日有藥物獲批上市，造福眾多實(shí)體瘤患者。
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