1月16日，強生遞交的埃萬(wàn)妥單抗注射液、甲磺酸蘭澤替尼片的上市申請獲CDE受理。筆者推測此次申報的適應癥為：埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼及化療治療奧希替尼耐藥后的NSCLC。
肺癌是全球死亡率最高的惡性腫瘤，發(fā)病率僅次于乳腺癌，位居第二。NSCLC是最常見(jiàn)的肺癌類(lèi)型，約占80%~85%。奧希替尼是全球第一款獲批的第三代EGFR-TKI，已成為目前國內外權威指南推薦的EGFR突變晚期NSCLC一線(xiàn)治療的首選方案。FLAURA研究數據顯示：與一代TKIs（吉非替尼/厄洛替尼）相比，奧希替尼單藥一線(xiàn)治療的PFS具有明顯優(yōu)勢，達到18.9個(gè)月，OS同樣取得顯著(zhù)獲益，長(cháng)達38.6個(gè)月。然而，奧希替尼耐藥也不可避免，C797S、L792H、L718Q、G724S等是最常見(jiàn)的奧希替尼耐藥機制。目前，奧希替尼耐藥NSCLC缺乏標準治療方法。
埃萬(wàn)妥單抗（amivantamab，rybrevant）是強生開(kāi)發(fā)的一款EGFR、c-MET靶向雙抗，2021年5月被FDA批準用于治療鉑類(lèi)化療期間或之后進(jìn)展的EGFR外顯子20插入（ex20ins）突變非小細胞肺癌（NSCLC）。蘭澤替尼是韓國柳韓洋行（Yuhan）研發(fā)的第三代EGFR-TKI，強生擁有其韓國之外的權益，2021年1月被韓國食品藥品管理局（MFDS）批準用于治療既往接受過(guò)EGFR-TKI治療的EGFR T790M突變陽(yáng)性局部晚期或轉移性NSCLC。
強生非常看好埃萬(wàn)妥單抗，預估其單藥及組合療法的目標銷(xiāo)售峰值將超過(guò)50億美元，在肺癌一線(xiàn)治療中的市占率可達50%。強生之所以這么看好埃萬(wàn)妥單抗，與埃萬(wàn)妥單抗多項臨床試驗取得不錯進(jìn)展有很大關(guān)系。
2023年7月，強生宣布埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合化療（卡鉑和培美曲塞）一線(xiàn)治療EGFR ex20ins NSCLC的3期研究PAPILLON 達到主要研究終點(diǎn)。ESMO 2023上公布該研究數據顯示：與化療相比，埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合化療可顯著(zhù)延長(cháng)EGFR ex20ins突變NSCLC患者的PFS的ORR（PFS：11.4個(gè)月 vs. 6.7個(gè)月；ORR：73% vs. 47%），并使患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低60%以上。
安全性方面，埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合化療最常見(jiàn)的治療期間出現的不良事件(AE)是中性粒細胞減少、甲溝炎、皮疹、貧血、輸液相關(guān)反應和低白蛋白血癥，7%的患者因治療相關(guān)的AE停用埃萬(wàn)妥單抗。基于該研究，強生已向FDA遞交了埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合化療一線(xiàn)治療EGFR ex20ins NSCLC的是BLA。
此外，埃萬(wàn)妥單抗在肺癌領(lǐng)域還有多項臨床研究取得不錯進(jìn)展。其中最新公布的評估埃萬(wàn)妥單抗+蘭澤替尼Vs奧希替尼或蘭澤替尼單藥一線(xiàn)治療EGFR陽(yáng)性晚期NSCLC的3期研究MARIPOSA的結果顯示：與奧希替尼相比，埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼可顯著(zhù)延長(cháng)患者的PFS，并降低患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險達30%（23.7個(gè)月 vs. 16.6個(gè)月），且無(wú)論是否伴腦轉移，患者的PFS獲益一致。而且，埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼可顯著(zhù)延長(cháng)患者的中位DoR（25.8個(gè)月 vs. 16.8個(gè)月）。安全性方面，埃萬(wàn)妥單抗和蘭澤替尼治療組的大多數相關(guān)不良事件(AE)發(fā)生率高于奧希替尼組。
值得一提的是，歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )亞洲年會(huì )（ESMO ASIA 2023）上公布的MARIPOSA研究亞洲亞組分析結果顯示：中位隨訪(fǎng)22.5個(gè)月時(shí)，埃萬(wàn)妥單抗+蘭澤替尼組亞洲患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了35%。而且，與奧希替尼組相比，埃萬(wàn)妥單抗+蘭澤替尼組亞洲患者的PFS、ORR和DoR顯著(zhù)延長(cháng)（mPFS :27.5個(gè)月 vs. 18.3個(gè)月;mOS 88% vs. 85%；mDoR 26.1個(gè)月vs. 17.5個(gè)月）。安全性方面，亞洲患者的不良事件（AEs）發(fā)生率與MARIPOSA總體人群相似。
而且，評估埃萬(wàn)妥單抗（伴和不伴蘭澤替尼）和化療（卡鉑和培美曲塞）兩種方案對奧希替尼治療期間或者治療后出現疾病進(jìn)展并帶有EGFR ex19del或L858R突變NSCLC療效和安全性的3期研究MARIPOSA-2也取得積極結果：與單獨化療組相比，兩個(gè)實(shí)驗組PFS具有統計學(xué)意義和臨床意義的顯著(zhù)改善。安全性方面，研究中沒(méi)有觀(guān)察到新的安全信號。基于該研究結果，強生已于2023年11月向FDA遞交了埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合化療治療接受奧希替尼治療期間或之后疾病進(jìn)展的EGFR突變NSCLC的sBLA。
筆者推測此次強生正是基于上述試驗數據遞交埃萬(wàn)妥單抗注射液和甲磺酸蘭澤替尼片在國內的上市申請。值得一提的是，此次是埃萬(wàn)妥單抗在國內遞交的第三項上市申請。2023年10月，埃萬(wàn)妥單抗在國內首次申報上市，申報的適應癥是：鉑類(lèi)化療治療中或之后疾病進(jìn)展的攜帶EGFR ex20ins的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者。2023年12月，埃萬(wàn)妥單抗在國內申報第二個(gè)適應癥，適應癥可能為：聯(lián)合化療治療接受奧希替尼治療期間或之后疾病進(jìn)展的EGFR突變NSCLC。
此外，埃萬(wàn)妥單抗還被開(kāi)發(fā)用于治療METex14晚期NSCLC。2023年IASLC世界肺癌大會(huì )上公布的埃萬(wàn)妥單抗在METex14晚期NSCLC中開(kāi)展的1期研究CHRYSALIS數據顯示：截至2023年6月19日，97例患者入組METex14隊列，中位隨訪(fǎng)10.0個(gè)月，整體人群的ORR為33%（其中初治患者、未經(jīng)MET抑制劑治療的經(jīng)治患者和既往接受過(guò)MET抑制劑治療患者隊列的ORR分別為50%、46%和21%），中位DOR為11.2個(gè)月，總體人群的臨床獲益率（CBR）為70%（其中初治、未經(jīng)MET抑制劑治療和既往接受過(guò)MET抑制劑患者隊列的CBR分別為88%、64%和68%），埃萬(wàn)妥單抗單藥治療的中位PFS和OS分別為5.4個(gè)月和15.8個(gè)月。
安全性方面，研究中最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良反應（TEAE）為皮疹、輸注相關(guān)反應和甲溝炎。42%的患者發(fā)生了3級或更高級別的TEAE，其中20%的≥3級TEAE與治療相關(guān)。
肺癌市場(chǎng)規模巨大，據國際市場(chǎng)研究公司市場(chǎng)研究報告，2025年全球肺癌市場(chǎng)規模將達到1000億美元。奧希替尼是肺癌領(lǐng)域的重磅藥物，已經(jīng)斬獲多項適應癥，2023年全球銷(xiāo)售額高達54.44億美元。鑒于埃萬(wàn)妥單抗在肺癌領(lǐng)域的多項臨床試驗取得利好進(jìn)展，期待其新適應癥早日獲得監管部門(mén)批準，成為人類(lèi)抗擊肺癌的利器。
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