工藝技術(shù)是指利用工具設(shè)備對(duì)原材料進(jìn)行加工處理，使之成為產(chǎn)品的方法。工藝技術(shù)創(chuàng)新包括品質(zhì)控制、生產(chǎn)效率、自動(dòng)化程度、環(huán)境友好與可持續(xù)發(fā)展五個(gè)維度。其內(nèi)容涵蓋工藝參數(shù)的再確定與工藝控制方法的創(chuàng)新、設(shè)備與工藝的磨合創(chuàng)新、工藝路線的選擇創(chuàng)新與源頭創(chuàng)新等內(nèi)容。筆者總結(jié)之前的一些經(jīng)驗(yàn)實(shí)例，拋磚引玉，與大家分享交流。

一、品質(zhì)控制

       品質(zhì)控制是指在生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行控制，以確保產(chǎn)品的量與質(zhì)。其關(guān)鍵是確定合適的工藝參數(shù)和工藝控制方法，有種說(shuō)法是收率與質(zhì)量需有取舍，而既要高得率又要高品質(zhì)的控制方法需要?jiǎng)?chuàng)新。土霉素是龜裂鏈霉菌生產(chǎn)的四環(huán)素類(lèi)廣譜抗生素，工業(yè)提取土霉素工藝是龜裂鏈霉菌發(fā)酵液固液分離時(shí)通過(guò)黃血鹽-硫酸鋅作凈化劑協(xié)同去除蛋白質(zhì)等高分子雜質(zhì)，然后用樹(shù)脂脫色進(jìn)一步凈化土霉素濾液，最后調(diào)pH結(jié)晶得產(chǎn)品，如何提升產(chǎn)品得率又要確保產(chǎn)品490nm合格率就需要?jiǎng)?chuàng)新。創(chuàng)新地，一方面對(duì)部分工藝參數(shù)進(jìn)行再調(diào)整：酸化崗根據(jù)發(fā)酵液狀態(tài)微調(diào)每批的酸化pH值，OD比較高粘度較低的發(fā)酵液較正常控制的酸化pH下調(diào)0.2-0.3，用以提升整體得率；另一方面改善工藝控制方法：過(guò)濾崗除了采用當(dāng)時(shí)崇真的2#、4#珍珠巖按一定比例混合使用外，創(chuàng)新提出濾液/發(fā)酵液體積比、濾液最低單位、平均單位、最高單位，及濾液透光的控制模型，既提高了收率，又可保證產(chǎn)品490nm吸收雜質(zhì)在正常結(jié)晶工藝下合格。

二、生產(chǎn)效率

       生產(chǎn)效率是指在單位時(shí)間內(nèi)生產(chǎn)出更多的產(chǎn)品，或者講縮短產(chǎn)品整個(gè)工藝流程的時(shí)間。其關(guān)鍵是合理的工藝路線及控制方法，特別地對(duì)于熱穩(wěn)定性差的產(chǎn)品，是放大成敗的關(guān)鍵，需要?jiǎng)?chuàng)新。比阿培南是新型1β-甲基碳?xì)涿瓜╊?lèi)抗生素，具有廣泛的抗菌譜，其合成方法先以MAP與單硫側(cè)鏈在乙腈體系中低溫滴加N,N-二異丙基乙胺制得比阿培南對(duì)接物，再還原去保護(hù)基，再通過(guò)樹(shù)脂柱除鹽，解析后結(jié)晶精制得產(chǎn)品。如果僅考慮比阿培南對(duì)接物的瞈鹽離子型結(jié)構(gòu)，還原去保護(hù)基步在含有質(zhì)子性有機(jī)溶劑（如乙腈）的緩沖溶液中進(jìn)行，這會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)結(jié)束后首先需要在控制35℃以下蒸餾水去除有機(jī)溶劑，方可通過(guò)樹(shù)脂柱除鹽。而蒸餾水去除有機(jī)溶劑與使用HPLC控制過(guò)柱的生產(chǎn)效率都低，嚴(yán)重地會(huì)使項(xiàng)目放大失敗，需要?jiǎng)?chuàng)新。創(chuàng)新地，一是更改了反應(yīng)體系，避免了脫保護(hù)劑時(shí)有機(jī)溶劑的加入，講蒸餾水除有機(jī)溶劑這步省略；二是在過(guò)柱結(jié)晶這一步改HPLC控制為現(xiàn)場(chǎng)TLC控制，整體大大提升了工藝生產(chǎn)效率，使項(xiàng)目放大最終成功。

三、自動(dòng)化程度

       自動(dòng)化程度是指考慮整體工藝線的協(xié)同與平衡，考慮設(shè)備與工藝的配套，前后工序的配套。提升自動(dòng)化程度是提升工藝控制力的手段，也是工藝技術(shù)人員的使命，但需要設(shè)備與工藝的磨合創(chuàng)新。L-色氨酸是第二必需氨基酸，溶于水在稀酸或稀堿中較穩(wěn)定。目前工業(yè)生產(chǎn)L-色氨酸的方法是在工程菌發(fā)酵的發(fā)酵液中提取獲得，經(jīng)加溫滅活發(fā)酵液到后工序，調(diào)低pH值使產(chǎn)品離子化，再進(jìn)行固液分離得濾液，濾液再用一種離子交換樹(shù)脂除雜處理后經(jīng)進(jìn)一步處理得產(chǎn)品。早先發(fā)酵崗用放罐滅活系統(tǒng)使物料滅活，放料時(shí)提取崗再采用管道混合器自動(dòng)調(diào)整pH值，這導(dǎo)致在滅活過(guò)程中一是釋放的不溶性小蛋白顆粒使體系粘度上升，后續(xù)固液分離異常困難；二是部分雜質(zhì)蛋白和殘留的糖衍生物與L-色氨酸發(fā)生化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生的物質(zhì)導(dǎo)致后提取用樹(shù)脂吸附量快速降低和終產(chǎn)品顏色深?？紤]發(fā)酵液pH自動(dòng)調(diào)節(jié)在當(dāng)時(shí)條件下不僅無(wú)法提高生產(chǎn)效率，還可能影響產(chǎn)品質(zhì)量，通過(guò)對(duì)工藝過(guò)程進(jìn)行分析后，創(chuàng)新地制定與設(shè)備配套的二次酸化工藝，并采用自動(dòng)化程度相對(duì)較低的分批酸化、獨(dú)立滅活工藝技術(shù)解決問(wèn)題。在解決了前面固液分離及樹(shù)脂吸附量快速降低工藝問(wèn)題后，自然地在后續(xù)的脫色崗采用自動(dòng)除碳下料機(jī)，離心崗采用臥式自動(dòng)刮刀離心機(jī)，包裝崗采用自動(dòng)包裝機(jī)提升自動(dòng)化程度。

四、環(huán)境友好

       環(huán)境友好指盡可能選擇綠色工藝，物料消耗與動(dòng)力消耗較少，廢棄物及特殊污染排放較少，副產(chǎn)物可考慮回收再利用的工藝。7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸（縮寫(xiě)7-ADCA）是重要的頭孢類(lèi)抗菌素半合成的中間體，在醫(yī)藥工業(yè)上用于合成頭孢氨芐、頭孢拉定和頭孢羥氨芐等市場(chǎng)用量較大的藥物。工業(yè)采用以青霉素工業(yè)鹽為原料，經(jīng)氧化、保護(hù)、擴(kuò)環(huán)、酶解等步驟生產(chǎn)而得。其合成路線中除了大量采用甲苯毒性試劑外，在擴(kuò)環(huán)（將五元環(huán)變成六元環(huán)）的無(wú)水反應(yīng)一步得率較低，其后處理步驟中產(chǎn)生的雜質(zhì)及高鹽廢水難于回收處理，創(chuàng)新地，正考慮新的環(huán)境友好型的酶法綠色工藝路線，不僅能避免使用甲苯等毒性試劑，減少環(huán)境污染，還能減少高鹽廢水排放，減輕環(huán)保壓力。

五、可持續(xù)發(fā)展

       可持續(xù)發(fā)展是指不僅滿足當(dāng)前需求，同時(shí)不損害未來(lái)資源或者滿足未來(lái)世代擴(kuò)充需求的可能性。如何實(shí)現(xiàn)能源、資源的節(jié)約利用前提下，又有高品質(zhì)、高效率和環(huán)境友好性的工藝技術(shù)，利用直接提取天然產(chǎn)物替代化學(xué)合成是一種可能；利用合成生物學(xué)源頭創(chuàng)新是一種可能。合成生物學(xué)是指在工程學(xué)思想指導(dǎo)下，按照特定目標(biāo)理性設(shè)計(jì)、改造或者從頭重新合成生物體系，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是通過(guò)DNA基因?qū)用娴脑O(shè)計(jì)通過(guò)多組學(xué)方法生產(chǎn)想要的各類(lèi)產(chǎn)物，屬于未來(lái)的生產(chǎn)方式。紅沒(méi)藥醇是一種存在天然精油中無(wú)毒的倍半萜烯醇，具有抗癌活性，因其良好的穩(wěn)定性及很好的皮膚相容性，現(xiàn)主要應(yīng)用在皮膚保護(hù)和皮膚護(hù)理化妝品中。其最早通過(guò)全合成方法而得到，因有手性分離故其生產(chǎn)工藝技術(shù)在產(chǎn)率、質(zhì)量、效率及環(huán)境友好等方面需要持續(xù)不斷創(chuàng)新；隨著工藝技術(shù)的進(jìn)步后又有以芋烯、香芹酮和橙花叔醇等天然產(chǎn)物通過(guò)半合成方法得到，或者通過(guò)大量的植物提取精煉得到，但生產(chǎn)原料資源仍然有限，產(chǎn)能擴(kuò)充也有限，需要源頭創(chuàng)新。隨著合成生物學(xué)的發(fā)展，創(chuàng)新地，開(kāi)始以葡萄糖等常用物料為起始原料，通過(guò)微生物直接發(fā)酵提取生產(chǎn)而得到，不僅能滿足當(dāng)前的需求還能兼顧未來(lái)時(shí)代的需求擴(kuò)充。目前紅沒(méi)藥醇的工藝技術(shù)水平，可以采用半噸級(jí)的小發(fā)酵罐每批次即可得高純度的公斤級(jí)的產(chǎn)品。

       綜上，工藝技術(shù)創(chuàng)新可以從以上五個(gè)維度切入，這些維度又相互作用相互促進(jìn)，甚至又不可完全分割，共同構(gòu)成了工藝技術(shù)創(chuàng)新的內(nèi)涵。當(dāng)然隨著人類(lèi)認(rèn)知世界能力的提升，科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，各學(xué)科的融合，工藝技術(shù)創(chuàng)新的維度仍在不斷拓展。

       作者簡(jiǎn)介：@sdsmliao，男，高級(jí)工程師，生物技術(shù)專業(yè)，在工藝技術(shù)創(chuàng)新路上摸爬滾打近20年，曾獲得“十佳”、“優(yōu)秀”科技工作者等榮譽(yù)，獲得多項(xiàng)工藝方面的發(fā)明專利。經(jīng)歷工段長(zhǎng)、車(chē)間主任、車(chē)間工藝員、公司技術(shù)主管、質(zhì)量主管、技術(shù)主任、技術(shù)副總等崗位；經(jīng)歷車(chē)間轉(zhuǎn)產(chǎn)及擴(kuò)產(chǎn)改造，經(jīng)歷項(xiàng)目放大到大生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移，經(jīng)歷新項(xiàng)目的設(shè)計(jì)與建設(shè)，經(jīng)歷新公司的籌建。目前深耕項(xiàng)目放大方向萜烯類(lèi)放大項(xiàng)目。