近日，亞盛醫藥奧雷巴替尼片（商品名：耐立克®）正式獲中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準，用于治療對一代和二代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥和/或不耐受的慢性髓細胞白血病。這是繼2021年奧雷巴替尼獲批用于伴有T315I突變的耐藥CML-CP或加速期（AP）患者后的又一適應癥獲批。此次新適應癥獲批奧雷巴替尼覆蓋的CML患者群體將擴大3-4倍。
奧雷巴替尼的下一個(gè)適應癥目標是Ph+ ALL，已開(kāi)展全球3期注冊性臨床試驗，基于優(yōu)異的臨床數據，有望成為國內首 個(gè)用于一線(xiàn)治療Ph+ ALL的TKI藥物。我國每年急淋新患者3.6萬(wàn)人（約占白血病新患者一半），其中Ph+占比30%多，還有20%的Ph+ like患者，這是一個(gè)比CML大得多的市場(chǎng)。目前，奧雷巴替尼已獲《CSCO惡性血液病診療指南》推薦，用于治療Ph+ALL患者。
此外， BCR-ABL+Bcl-2+化療聯(lián)合治療Ph+ ALL也展現出巨大潛力，今年ASH會(huì )議上，奧雷巴替尼聯(lián)合維奈克拉和低強度化療治療初治Ph+ ALL患者的II期臨床試驗早期結果。療效數據顯示，所有患者均在第一個(gè)周期結束時(shí)達到完全緩解（CR），沒(méi)有出現TLS或治療相關(guān)死亡。
亞盛醫藥同時(shí)手握BIC的BCR-ABL抑制劑，以及具BIC潛力的Bcl-2抑制劑APG-2575，聯(lián)合治療的潛力更是值得進(jìn)一步挖掘。今年7月，奧雷巴替尼+化療聯(lián)合一線(xiàn)治療Ph+ ALL的全球關(guān)鍵注冊性三期臨床已經(jīng)獲批，同時(shí)也在開(kāi)展奧雷巴替尼+APG-2575的中國二期臨床。
探索血液腫瘤之外的領(lǐng)域。在2022年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )上，亞盛醫藥公布奧雷巴替尼用于胃腸間質(zhì)瘤（GIST）患者的臨床進(jìn)展，顯示出良好的抗腫瘤活性，臨床獲益率（CBR）高達83.3%。奧雷巴替尼還具有治療新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）尤其是中重度患者的潛力，研究成果已在歐洲分子生物學(xué)組織（EMBO）旗下頂級期刊《EMBO Molecular Medicine》上發(fā)表。
圖片來(lái)源：亞盛官網(wǎng)
在推進(jìn)全球層面的臨床開(kāi)發(fā)方面，奧雷巴替尼獲加拿大衛生部臨床試驗許可，將開(kāi)展治療耐藥CML和費城染色體陽(yáng)性急性淋巴細胞白血病（Ph+ ALL）患者的Ib期臨床研究。目前奧雷巴替尼在美國開(kāi)展橋接實(shí)驗，預計今年底披露相關(guān)進(jìn)展。
推進(jìn)全球層面的市場(chǎng)開(kāi)發(fā)方面，亞盛醫藥與跨國藥物供應商Tanner Pharma攜手，啟動(dòng)指定患者藥物使用計劃（NPP），類(lèi)似海南的博鰲模式，幫助奧雷巴替尼在尚未獲得上市許可的區域為指定患者提供用藥機會(huì )，計劃覆蓋130多個(gè)國家和地區，惠及全球眾多無(wú)藥可治的慢粒患者。
進(jìn)入醫保后，奧雷巴替尼放量明顯。據亞盛醫藥2022年年報，這一藥物在僅獲得單一小適應癥（T315I突變的耐藥CML治療、國內獨家品種）的背景下，自2021年11月上市到2022年年底，累計銷(xiāo)售額人民幣182.4百萬(wàn)元（含增值稅）。而2023年中報顯示，奧雷巴替尼被納入醫保后，上半年放量顯著(zhù)，實(shí)現銷(xiāo)售收入1.08億元，同比增長(cháng)37%，其中第二季度銷(xiāo)售額同比增長(cháng)153%，盒數同比增長(cháng)560%。
奧雷巴替尼的競爭者們
目前，奧雷巴替尼的直接競爭對手主要是武田制藥的Ponatinib和諾華的Asciminib。
泊那替尼（ponatinib，英文商品名為Iclusig）為第三款Bcr-Abl激酶抑制劑，該藥物最早由美國Ariad Pharmaceuticals進(jìn)行研發(fā)，2014年12月，由日本大冢制藥與美國Ariad公司達成合作，并獲得該藥物在中日韓等亞洲國家商業(yè)化的權利。2017年一季度日本武田制藥收購Ariad公司并獲得這款產(chǎn)品。
今年4月，泊那替尼（ponatinib）被CDE納入優(yōu)先審評，擬定適應癥包括：1、對既往用藥耐藥或不耐受的慢性髓性白血病（CML）；2、復發(fā)或難治性費城染色體陽(yáng)性急性淋巴細胞白血病（Ph+ALL）；3、T315I陽(yáng)性CML或T315I陽(yáng)性Ph+ALL，預計最快將于今年獲批。
阿西米尼（asciminib） 是諾華開(kāi)發(fā)的一種特異性靶向 BCR-ABL1 蛋白肉豆蔻酰口袋（STAMP）抑制劑，通過(guò)結合 ABL 肉豆蔻酰口袋發(fā)揮作用。其療效及安全性均已得到實(shí)驗驗證和認可，于2021年獲批在美國上市。此后，又分別于 2022 年 3 月、8 月，在日本、歐盟獲批上市，是全球首 個(gè)且唯一獲批的STAMP抑制劑。
阿西米尼被批準用于治療慢粒白血病成人患者，適用于以下兩種適用癥：1、先前接受過(guò)兩種或多種酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療、處于慢性期(CP)的費城染色體陽(yáng)性慢性粒細胞白血病(Ph+CML)。2、具有T315I突變的CP中的Ph+CML。
目前阿西米尼正在國內開(kāi)展 4 項臨床試驗，其中，III 期臨床試驗當前已完成所有受試者的招募工作，該研究旨在對比 Asciminib 和 TKI 療法用于新確診的 Ph+ CML-CP 患者的臨床療效。
第三代TKI中的"Best-in-Class"
作為第三代TKI，奧雷巴替尼不僅針對一代和二代TKI有明顯的代際優(yōu)勢，甚至相比于其他的三代TKI，奧雷巴替尼也在臨床研究中顯示出巨大的"Best-in-Class"潛力。
在第三代TKI藥物中，奧雷巴替尼是目前數據最好、臨床治療效果最 佳的那一個(gè)。在2023年的美國血液年會(huì )（ASH）上，亞盛醫藥公布的多項奧雷巴替尼的研究數據，都以高質(zhì)量的循證醫學(xué)證據，完 美支持以上結論。
在一項治療一代和二代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥的CML-CP患者的隨機對照注冊性II期研究中，與最 佳可用療法（BAT）的對照組相比，奧雷巴替尼治療組的無(wú)事件生存期（EFS）為21.22個(gè)月，而對照組僅僅達到2.86個(gè)月，差異非常顯著(zhù)。與對照的BAT治療組相比，奧雷巴替尼治療組將事件風(fēng)險降低了65%。
奧雷巴替尼的海外臨床研究顯示，針對其他三代TKI藥物治療失敗的患者，該品種也展示了顯著(zhù)的臨床治療優(yōu)勢，這幾乎可以直接奠定奧雷巴替尼在三代TKI中"Best in Class"的領(lǐng)頭羊地位。
在一項針對既往接受過(guò)深度治療/難治性CML和Ph+ ALL患者的臨床研究中，一共入組了57例CML-CP患者和19例晚期Ph+ ALL患者, 其中52.6%的患者曾接受過(guò)三代TKI藥物ponatinib治療，27.6%的患者曾接受過(guò)變構抑制劑asciminib治療，但是都因為耐藥、不耐受或者其他原因而治療失敗，此外還有32%的患者基線(xiàn)合并T315I突變。
臨床研究結果表明：在ponatinib治療失敗的患者中，奧雷巴替尼治療組的CCyR率和MMR率分別為53%和38%；在asciminib治療失敗的患者中，奧雷巴替尼治療組的CCyR率和MMR率分別為43%和38%。作為三代TKI的奧雷巴替尼，不僅可以作為一代和二代TKI藥物耐藥后的解決方案，甚至也可以作為其他三代TKI治療失敗的CML或Ph+ ALL患者提供挽救性治療方案。
同時(shí)，奧雷巴替尼的安全性，在三代TKI中也屬于佼佼者。另一款三代TKI藥物ponatinib引發(fā)的包括血栓在內的嚴重心血管不良事件發(fā)生率很高，甚至因為此類(lèi)不良事件高發(fā)，曾經(jīng)被FDA要求撤市，后因臨床需求恢復上市，但被FDA標注"黑框警告"。
結語(yǔ)
奧雷巴替尼經(jīng)過(guò)多項臨床驗證，已經(jīng)坐穩BIC地位，CML統治地位穩固，不僅顯著(zhù)優(yōu)于前兩代藥物，而且針對其他三代TKI也有明確的優(yōu)勢，同時(shí)向ALL、GIST、AML等更多適應癥拓展。同時(shí)，具備"廣譜"抗癌作用的奧雷巴替尼也在不斷釋放臨床潛力，這為該產(chǎn)品未來(lái)的市場(chǎng)空間拓展奠定了堅實(shí)基礎。
參考來(lái)源
1. CDE官網(wǎng)
2. 亞盛醫藥官網(wǎng)
3. Amir M, Javed S. A Review on the Therapeutic Role of TKIs in Case of CML in Combination With Epigenetic Drugs. Front Genet. 2021;12:742802.
4. Qian H, Gang D, He X, Jiang S. A review of the therapeutic role of the new third-generation TKI olverembatinib in chronic myeloid leukemia. Front Oncol. 2022;12:1036437.
5. Qian Jiang, MD, et al. ASH 2023 Oral-869.
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