近日，中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，由信達生物與亞盛醫藥合作的原創(chuàng )1類(lèi)新藥奧雷巴替尼（曾用名：耐克替尼；商品名：耐立克®）納入突破性治療品種，治療既往經(jīng)過(guò)一線(xiàn)治療的琥珀酸脫氫酶（succinate dehydrogenase, SDH）缺陷型胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）患者。
一項在中國進(jìn)行的開(kāi)放性、多中心的Ib/II期研究，旨在評估奧雷巴替尼在TKI耐藥的局部晚期或轉移性GIST患者中的安全性、耐受性、PK、和抗腫瘤活性。截至2023年1月15日，共入組SDH缺陷型GIST患者20例。患者中位年齡為30歲（14-56）。奧雷巴替尼采用20-50 mg（50 mg劑量組n=6；40 mg劑量組n=8；30 mg劑量組n=6），隔日給藥（QOD）的方式，28天為一個(gè)治療周期。研究數據顯示：20例SDH缺陷型GIST患者的中位治療時(shí)間為7.8（1.81 ~ 42.3）個(gè)月，其中5例患者獲得PR。在接受奧雷巴替尼治療16周以上的16例可評估療效的患者中，臨床獲益率（CBR；CBR = CR + PR + SD > 16周）達93.8%（15/16）。奧雷巴替尼的最長(cháng)的治療持續時(shí)間達42個(gè)月。該臨床研究也因此連續兩年入選美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )展示。
2021年11月，NMPA通過(guò)優(yōu)先審評審批程序附條件批準奧雷巴替尼的上市申請，用于治療任何TKI耐藥，并采用經(jīng)充分驗證的檢測方法診斷為伴有T315I突變的慢性期慢性髓性白血病（CML-CP）或加速期CML（CML-AP）的成人患者。
這是奧雷巴替尼第二次獲CDE納入突破性治療品種。此前于2021年3月，該品種首次獲納入突破性治療品種，用于治療一代和二代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥和/或不耐受的慢性期慢性髓性白血病（CML-CP）患者。該適應癥的上市申請于2022年7月獲NMPA受理并被納入優(yōu)先審評程序。
關(guān)于胃腸間質(zhì)瘤及其靶向藥
胃腸道間質(zhì)瘤（Gastrointestinal stromal tumours, GISTs）是一種發(fā)生在胃腸道的間質(zhì)腫瘤，是最常見(jiàn)的軟組織肉瘤。多數GIST患者的中位發(fā)病年齡為60 - 65歲，約40%的患者在確診時(shí)發(fā)生局部擴散，10-20%的患者確診時(shí)發(fā)生肝、腹膜 、大網(wǎng)膜等遠端轉移。對于晚期或不可切除的GIST患者，手術(shù)切除的復發(fā)率高達50%，傳統化療的5年生存率低于10%。約80%的GIST患者攜帶KIT基因突變，約10%的患者攜帶PGDFRA基因突變。近20年來(lái)，針對KIT和PGDFRA基因精準靶向治療的臨床研究取得了眾多突破，改變了GIST 患者的治療模式。
2002年，伊馬替尼（Imatinib）獲得FDA批準上市，轉移或不可切除的GIST患者迎來(lái)了曙光。中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）約2年，中位總生存期（mOS）接近5年。但是，約50%的患者用藥2年后出現耐藥癥狀。這主要由KIT基因13、14、17和18號外顯子的繼發(fā)突變引起，此外，PGDFRA基因的18號外顯子D842V突變還可介導伊馬替尼原發(fā)性耐藥。
舒尼替尼（Sunitinib）和瑞戈非尼（Regorafenib）是伊馬替尼耐藥后的標準二、三線(xiàn)治療藥物，客觀(guān)緩解率分別為5.4%和7%，mPFS不超過(guò)6個(gè)月。舒尼替尼和瑞戈非尼的作用機制與伊馬替尼相似，都是競爭性地結合ATP結合區域，容易出現耐藥。因此晚期GIST患者的治療需求遠遠沒(méi)有得到滿(mǎn)足。
2020年FDA批準上市的四線(xiàn)治療藥物Ripretinip和精準靶向藥物Avapritinib為晚期GIST患者帶來(lái)了新的希望，標志著(zhù)GIST進(jìn)入精準治療的新紀元。
Ripretinip（瑞派替尼）是一種酪氨酸激酶開(kāi)關(guān)控制抑制劑，由Deciphera開(kāi)發(fā)，再鼎醫藥獲得了其在中國的權益。Ripretinip通過(guò)雙重作用機制來(lái)調節激酶開(kāi)關(guān)和活化環(huán)，從而廣泛抑制KIT和PDGFRα突變激酶。Ripretinip可抑制GIST中的KIT外顯子9、11、13、14、17和18的原發(fā)和繼發(fā)突變，以及外顯子17 D816V原發(fā)突變，還抑制GIST部分人群中的PDGFRα外顯子12、14和18中的原發(fā)突變，包括外顯子18 D842V突變。2021年瑞派替尼獲國家藥監局批準上市，用于治療已接受過(guò)包括伊馬替尼在內的3種及以上激酶抑制劑治療的晚期胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）成人患者。
Avapritinib（阿伐替尼）是一種口服、強效、高選擇性的 KIT 和 PDGFRA 抑制劑，由Blueprint Medicines Corporation(BPMC.US) 開(kāi)發(fā)，基石藥業(yè)獲得了avapritinib大中華地區的獨家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權利。Avapritinib分別于2020年1月和9月獲美國FDA和歐洲EMA批準上市，并于2021年在中國獲批上市，用于治療攜帶PDGFRA外顯子18突變的不可手術(shù)切除或轉移性GIST成人患者。
然而，在SDH缺陷型GIST這一罕見(jiàn)的亞型GIST治療領(lǐng)域，卻存在巨大的、未被滿(mǎn)足的臨床需求。據悉，SDH缺陷型GIST患者通常對現有的TKI藥物不敏感，雖然早期的局限性患者可通過(guò)手術(shù)治療，但大部分患者仍然會(huì )復發(fā)。目前尚無(wú)針對復發(fā)和晚期SDH缺陷型GIST患者的標準治療方案，5年無(wú)事件生存率（EFS）僅為24%。期待在后續的臨床試驗中進(jìn)一步驗證奧雷巴替尼在SDH缺陷型GIST患者中的療效，改變該亞型GIST目前無(wú)藥可用的現狀。
參考來(lái)源
1.CDE官網(wǎng)
2.信達生物官網(wǎng)
3.亞盛醫藥官網(wǎng)
4.Qiu H, Zhou Z, Zhou Y, et al. Antitumor activity of olverembatinib (HQP1351) in patients (pts) with tyrosine kinase inhibitor (TKI)–resistant succinate dehydrogenase (SDH)–deficient gastrointestinal stromal tumor (GIST). J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 11540)
5.Mantese G. Gastrointestinal stromal tumor: epidemiology, diagnosis, and treatment. Curr Opin Gastroenterol. 2019; 35(6): 555-559.
6.Call JW, Wang Y, Rothschild S, et al. Treatment responses in SDH-deficient GIST. LRG Science, https://liferaftgroup.org/2019/08/treatmentresponses-in-sdh-deficient-gist-2/(2019, accessed 4 May 2022).
7.Weldon CB, Madenci AL, Boikos SA, et al. Surgical Management of Wild-Type Gastrointestinal Stromal Tumors: A Report From the National Institutes of Health Pediatric and Wildtype GIST Clinic. J Clin Oncol. 2017; 35(5): 523-528.
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