近日，成都康諾行生物醫(yī)藥科技有限公司「司普奇拜單抗注射液」被CDE擬納入優(yōu)先審評，用于治療外用藥控制不佳或不適合外用藥治療的成人中重度特應性皮炎。
司普奇拜單抗（CM310）是康諾亞自主研發(fā)的一種針對白介素4受體α亞基(IL-4Rα)的高親和力、人源化抗體，通過靶向IL-4Rα雙重阻斷白介素4 (IL-4)及白介素13 (IL-13)的信號傳導，被開發(fā)用于治療特應性皮炎、過敏性鼻炎、哮喘和慢性鼻竇炎伴鼻息肉等疾病。
2022年11月，CM310被CDE納入突破性治療品種，用于治療中重度特應性皮炎。2023年3月，康諾亞宣布CM310治療中重度特應性皮炎(AD)的3期確證性臨床研究(試驗方案編號：CM310AD005)完成揭盲及初步統(tǒng)計分析，達到主要研究終點。
具體數(shù)據(jù)為：16周時，CM310治療組達到EASI-75的受試者比例為66.9%，達到IGA評分為0或1分（IGA 0/1，即皮損完全清除或基本清除）且較基線下降≥2分的受試者比例為44.2%，安慰劑組分別為25.8%和16.1%。此外，16周時，CM310治療組達到每日峰值瘙癢數(shù)字評估量表（PP-NRS）較基線改善≥4分的受試者百分比為35.9%，皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI)較基線改善8.7分，安慰劑組分別為11.7%和4.4分。
安全性方面，CM310安全性良好，CM310組治療期不良事件(TEAE)的發(fā)生率與安慰劑組相當，大多數(shù)TEAE嚴重程度均為輕中度。
此次CM310在國內(nèi)擬納入優(yōu)先審評將加速其上市進程，期待未來CM310早日獲批，造福廣大中重度特應性皮炎患者。若順利，CM310將成為國內(nèi)首 款獲批上市的國產(chǎn)IL-4Rα靶向單抗。
關(guān)于IL-4Rα及其靶向藥進展
在過敏性疾病的發(fā)病機理中，Th2扮演關(guān)鍵角色，在Th2細胞介導的2型免疫反應中，IL-4/13處于中樞位置。
IL-4Rα是IL-4與IL-13受體的共同亞基。其中IL-4是一種糖基化的I型細胞因子，主要由T細胞、自然殺傷T細胞、肥大細胞和嗜酸性粒細胞產(chǎn)生。IL-4通過兩種不同的受體復合物中的啟動信號轉(zhuǎn)導，一種是在造血細胞上表達的I型受體，另一種是在非造血細胞上表達的II型受體。其中I型受體由IL-4Rα和普通γ鏈/IL-2Rγ亞單位組成，對IL-4具有特異性。II型受體由IL-4Rα和IL-13Rα1亞單位組成，可被IL-4或IL-13激活。
IL-4Rα靶向藥通過靶向IL-4Rα同時阻斷IL-4與IL-13兩條通路，能夠顯著抑制炎癥性Th2細胞，以及下游的參與炎癥反應的嗜酸性粒細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞的活性，有望用于治療多種2型炎癥通路誘導的疾病。
目前，全球監(jiān)管機構(gòu)僅批準一款I(lǐng)L-4Rα靶向藥，即賽諾菲/再生元的Dupixent（dupilumab，度普利尤單抗）。該藥是一種全人源化單克隆抗體，已被批準用于治療中重度AD、重度哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、嗜酸性食管炎和結(jié)節(jié)性癢疹。
Dupixent市場潛力巨大，銷售額已從2019年的20億歐元增加到2022年的83億歐元。不過，Dupixent近期進展并不順利，其治療慢性自發(fā)性蕁麻疹的sBLA慘遭FDA拒批，而且被指控涉嫌"市場操縱"。
此外，全球還有多款在研IL-4Rα靶向藥，詳見下表。其中康諾亞的司普奇拜單抗進展相對較快，預計有望成為全球第二款獲批的IL-4Rα靶向藥。
此外，Comekibart和Rademikibart進展也較快，處于3期臨床。其中Comekibart（MG-K10）是麥濟生物開發(fā)的創(chuàng)新型抗IL-4Rα單抗藥物，被開發(fā)用于治療中重度AD、中重度哮喘等疾病。治療特應性皮炎的2期臨床試驗結(jié)果證實MG-K10支持皮下注射300 mg每4周(Q4W)給藥。
Manfidokimab（AK120）是康乃德開發(fā)的一款人源化IL-4Rα單克隆抗體，能夠靶向促炎性細胞因子IL-4、IL-13受體的共同亞基IL-4Rα，從而阻斷兩種細胞因子介導的途徑。
已公布的AK120治療中重度AD的1期臨床研究結(jié)果顯示：AK120在治療中重度AD患者中表現(xiàn)出令人鼓舞的初步療效，并且在安全性方面表現(xiàn)出色。AK120顯示出對與AD嚴重程度相關(guān)的炎癥指標有明顯的抑制作用。值得一提的是，AK120能夠顯著減少血清胸腺活化調(diào)節(jié)趨化因子/血清趨化因子配體17（TARC/CCL17）的水平，同時降低血清Ig E水平。此外，AK120對改善AD患者的皮損體征和癥狀也有顯著效果，使?jié)裾蠲娣e和嚴重程度指數(shù)（EASI）評分明顯改善，并提高了患者整體評分（IGA）0或1的比例，同時減少了評分下降≥2的比例。
Manfidokimab、SHR-1819等處于2期臨床。其中Manfidokimab（CBP-201)是靶向IL-4Rα的全人源單抗。已公布的CBP-201皮下注射給藥（SC）治療中度至重度AD成人患者的全球2期臨床試驗（NCT04444752）結(jié)果顯示：CBP-201具有良好的安全性和有效性，且與目前生物制劑療法相應的臨床試驗數(shù)據(jù)相比，CBP-201在臨床療效中顯示出差異化優(yōu)勢的潛力。
LQ036、BA2101等處于1期臨床。其中LQ036是洛啟生物自主研發(fā)的抗IL-4Rα納米抗體藥物，也是全球首 個進入臨床試驗的靶向IL-4Rα的納米抗體創(chuàng)新藥。
1期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，LQ036在健康受試者中單次給藥和多次給藥均耐受性良好，沒有觀察到藥物誘導作用和藥物劑量增加導致的免疫原性，無嚴重不良事件報告，總體安全性良好。中國1期臨床研究的外周血藥效動力學相關(guān)的檢測數(shù)據(jù)初步顯示出LQ036具有優(yōu)異的療效潛力。
BA2101是靶向IL-4Rα的創(chuàng)新長效全人源單克隆IgG4型抗體，給藥方式為皮下注射。已完成的臨床前研究結(jié)果顯示：BA2101在食蟹猴中相比同靶點市售藥物展現(xiàn)出更長的半衰期和更高的藥物暴露量，預期未來在人體上可實現(xiàn)每4周1次的給藥周期，而同靶點藥物通常采用2周給藥周期。
在B-hIL4/hIL-4Rα小鼠哮喘模型中，BA2101與市售藥物相比具有相似的藥效，并能顯著抑制小鼠肺組織中嗜酸性粒細胞的募集和小鼠體內(nèi)OVA特異性IgE的產(chǎn)生；在B-hIL4/hIL-4Rα小鼠特應性皮炎模型中，等劑量的BA2101與市售藥物對血清IgE水平的抑制效果相當，能夠明顯抑制小鼠耳腫脹。毒理研究顯示BA2101在B-hIL4/hIL-4Rα小鼠中安全性良好。
作用靶點上，IL-4Rα靶向藥作用靶點并不局限于IL-4Rα。其中RC1416是一款重組抗人IL-4Rα和IL-5單域抗體。
整體來看，IL-4Rα靶向藥進展順利。但今年6月，阿斯利康決定停止哮喘藥物elarekibep的中期試驗。Elarekibep是一種開發(fā)用于治療哮喘的吸入性IL-4受體α抑制劑。此前一項非臨床毒理學研究數(shù)據(jù)顯示，Elarekibep會導致炎癥相關(guān)的肺組織損傷。
總結(jié)
IL-4Rα是過敏性疾病藥物研發(fā)的潛力靶點，賽諾菲/再生元的Dupixent已取得巨大成功。目前，越來越多的藥企開始布局IL-4Rα靶點，其中康諾亞的司普奇拜單抗處于第二梯隊，治療中重度特應性皮炎的上市申請已在國內(nèi)被CDE擬納入優(yōu)先審評。此外，麥濟生物、康乃德、康方生物、恒瑞醫(yī)藥等多家國內(nèi)藥企也積極布局IL-4Rα靶點。期待在藥企的不懈探索下，IL-4Rα領(lǐng)域早日迎來新成員，造福眾多過敏性疾病患者。
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