2023年10月23日國家藥品監督管理局發(fā)布了《國家藥監局關(guān)于加強藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監督管理工作的公告（2023年第132號）》，該公告規定內容作為持有人應該必須看，尤其是已經(jīng)發(fā)生委托業(yè)務(wù)的持有人更應該看，否則將面臨依法暫停其委托生產(chǎn)活動(dòng)、依法吊銷(xiāo)藥品生產(chǎn)許可證或者核減相關(guān)生產(chǎn)范圍、甚至依據《藥品管理法》《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》等法律法規進(jìn)行查處。

       該篇公告共涉及單位有四個(gè)：

       1、申請人（持有人）

       2、委托企業(yè)所在省、自治區、直轄市藥品監督管理部門(mén)

       3、受托生產(chǎn)企業(yè)

       4、受托企業(yè)所在省、自治區、直轄市藥品監督管理部門(mén)

       該公告主要強化了持有人以及委托企業(yè)所在省、自治區、直轄市藥品監督管理部的履行責任和監督責任，至于受托企業(yè)和受托企業(yè)所在省、自治區、直轄市藥品監督管理部門(mén)的責任則沒(méi)有過(guò)多加強，下面我們主要來(lái)看看該公告具體對持有人的要求有哪些：

       一、資質(zhì)特殊要求

       1、委托生產(chǎn)無(wú)菌藥品：持有人的生產(chǎn)負責人、質(zhì)量負責人、質(zhì)量受權人均應當具有至少五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗，其中至少三年無(wú)菌藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗。

       2、委托生產(chǎn)中藥注射劑、多組分生化藥：持有人的生產(chǎn)負責人、質(zhì)量負責人、質(zhì)量受權人應當具備同類(lèi)型制劑產(chǎn)品三年以上生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗。

       二、中藥注射劑、多組分生化藥要求

       1、人員要求見(jiàn)上；

       2、產(chǎn)品生產(chǎn)銷(xiāo)售：產(chǎn)品應當具有近五年連續生產(chǎn)銷(xiāo)售記錄，且未發(fā)生過(guò)嚴重不良反應和抽檢不合格的情況。

       3、產(chǎn)品研究：對擬委托生產(chǎn)的中藥注射劑或者多組分生化藥開(kāi)展化學(xué)成分研究、定性定量分析方法研究、生物學(xué)質(zhì)控方法研究、持續穩定性考察研究、全面毒理學(xué)研究和藥品上市后研究。

       4、現場(chǎng)審核及評估：持有人還應當對受托生產(chǎn)企業(yè)以及中藥提取物、動(dòng)物來(lái)源原材料制備過(guò)程的藥品GMP符合情況進(jìn)行現場(chǎng)審核，并對受托生產(chǎn)企業(yè)檢驗能力進(jìn)行評估。

       5、報告省局內容：持有人應當向所在地省級藥品監管部門(mén)提交上述研究資料、藥品GMP現場(chǎng)審核報告和檢驗能力評估報告、近五年產(chǎn)品生產(chǎn)銷(xiāo)售記錄、不良反應監測總結報告、關(guān)鍵崗位人員的資質(zhì)證明材料及受托生產(chǎn)企業(yè)同類(lèi)型制劑產(chǎn)品近三年連續生產(chǎn)的記錄。

       6、委托期間管理：在委托生產(chǎn)期間，持有人應當每年對受托生產(chǎn)企業(yè)以及中藥提取物、動(dòng)物來(lái)源原材料制備過(guò)程的藥品GMP符合情況進(jìn)行現場(chǎng)審核，并對受托生產(chǎn)企業(yè)檢驗能力進(jìn)行評估。

       7、重點(diǎn)工作：

       7.1.體系建立：持有人應當建立覆蓋生產(chǎn)用主要原料（包括生物材料、中藥材、中藥飲片、中藥提取物、動(dòng)物來(lái)源原材料等）生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量管理體系。

       7.2.供應商管理：持有人應當每年對生產(chǎn)用主要原料的供應商進(jìn)行現場(chǎng)審核；委托生產(chǎn)品種涉及多場(chǎng)地生產(chǎn)的，應當確保各場(chǎng)地生產(chǎn)用主要原料的產(chǎn)地、來(lái)源、供應商和質(zhì)量標準等一致。

       7.3.駐場(chǎng)管理：在委托生產(chǎn)藥品期間，持有人應當選派具有相關(guān)領(lǐng)域生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗、熟悉產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制要求的人員入駐受托生產(chǎn)企業(yè)，對產(chǎn)品生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理全過(guò)程進(jìn)行現場(chǎng)指導和監督，確保生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準等符合法規要求；派駐人員工作職責應當在質(zhì)量協(xié)議中予以明確。

       7.4.檢驗管理：藥品生產(chǎn)過(guò)程中，由受托生產(chǎn)企業(yè)對物料、中間產(chǎn)品（原液）、成品進(jìn)行檢驗的，持有人應當自行或者委托第三方，定期對主要原料、中間產(chǎn)品（原液）、成品開(kāi)展抽樣檢驗。

       7.5.檢驗抽查原則：原則上，每生產(chǎn)10批次成品，對主要原料、中間產(chǎn)品（原液）、成品至少抽樣檢驗1批次；生產(chǎn)成品不足10批次的年度，當年對主要原料、中間產(chǎn)品（原液）、成品至少抽樣檢驗1批次；發(fā)生重大偏差或者存在重大不良趨勢的，持有人應當對主要原料、中間產(chǎn)品（原液）、成品的相關(guān)批次逐批抽樣檢驗，并開(kāi)展持續穩定性考察；發(fā)生重大變更的，持有人應當在變更獲批后至少對連續3批成品逐批抽樣檢驗。相關(guān)要求應當在質(zhì)量協(xié)議中予以明確。

       7.6.立即自查內容：見(jiàn)下文第六項

       三、受托企業(yè)信用管理

       1、不良信用記錄情形包括：

       近一年內存在兩批次產(chǎn)品抽檢不合格的。

       近三年內監督檢查結論存在不符合藥品GMP要求情況的。

       近五年內存在嚴重違反藥品監管法規行為或者關(guān)鍵崗位人員存在失信記錄的。

       2、委托期間管理：

       ● 在委托生產(chǎn)藥品期間，持有人還應當每年向所在地省級藥品監管部門(mén)定期提交上述審核報告和評估報告。

       ● 持有人還要派員駐廠(chǎng)對委托生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行管理，確保生產(chǎn)過(guò)程持續符合藥品GMP及法規要求。

       3、不良信用報告管理：

       ● 持有人應當向所在地省級藥品監管部門(mén)如實(shí)報告。

       ● 持有人提交對受托生產(chǎn)企業(yè)藥品GMP符合情況的現場(chǎng)審核報告、對受托生產(chǎn)企業(yè)檢驗能力的評估報告以及對受托生產(chǎn)企業(yè)前期違法違規行為整改情況的評估報告。

       四、持有人對受托企業(yè)管理要求

       1、部門(mén)及人員：持有人應當設立職責清晰的管理部門(mén)，配備與藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)規模相適應的管理人員，按規定建立覆蓋藥品生產(chǎn)全過(guò)程的質(zhì)量管理體系。

       2、評估管理：持有人應當對受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量保證能力和風(fēng)險管理能力進(jìn)行評估，按規定與受托生產(chǎn)企業(yè)簽訂質(zhì)量協(xié)議和委托生產(chǎn)協(xié)議。

       3、協(xié)議要求：應當監督受托生產(chǎn)企業(yè)履行協(xié)議約定的義務(wù)，確保雙方質(zhì)量管理體系有效銜接。

       4、審核管理：對受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系進(jìn)行定期現場(chǎng)審核，確保生產(chǎn)過(guò)程持續符合法定要求。

       5、物料管理：持有人應當對物料供應商進(jìn)行評估批準，定期對主要物料供應商的質(zhì)量管理體系進(jìn)行現場(chǎng)審核。

       6、原輔包管理：持有人應當對原料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的進(jìn)廠(chǎng)檢驗嚴格管理，定期對受托生產(chǎn)企業(yè)的入廠(chǎng)檢驗結果抽查審核，確保相關(guān)物料符合藥用要求和法定標準。

       7、放行管理：持有人應當制定藥品上市放行規程，對受托生產(chǎn)企業(yè)的檢驗結果、關(guān)鍵生產(chǎn)記錄和偏差控制情況嚴格審核，符合有關(guān)規定的，經(jīng)質(zhì)量受權人簽字后方可放行上市。

       8、管理體系回顧：持有人應當結合產(chǎn)品風(fēng)險定期組織對委托生產(chǎn)質(zhì)量管理、生產(chǎn)管理等情況進(jìn)行回顧分析，原則上每季度不少于一次風(fēng)險研判，制定糾正預防措施，持續健全質(zhì)量管理體系。

       9、變更管理：持有人應當按照藥品監管有關(guān)規定和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范等要求建立藥品上市后變更控制體系，制定內部變更分類(lèi)原則、變更事項清單、工作程序和風(fēng)險管理要求，并認真實(shí)施；應當結合產(chǎn)品特點(diǎn)，聯(lián)合受托生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展相關(guān)研究、評估和必要的驗證后，確定變更管理類(lèi)別，經(jīng)批準、備案后實(shí)施或者在年度報告中載明。

       10、檢驗及委托檢驗管理：持有人可以自建質(zhì)量控制實(shí)驗室開(kāi)展檢驗，也可以委托受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行檢驗，但應當對受托方的條件、技術(shù)水平、質(zhì)量管理情況進(jìn)行現場(chǎng)考核；持有人應當對受托檢驗的全過(guò)程進(jìn)行監督。原則上，持有人或者受托生產(chǎn)企業(yè)不得再委托第三方檢驗；但個(gè)別檢驗項目涉及使用成本高昂、使用頻次較少的專(zhuān)業(yè)檢驗設備，持有人可以委托具有資質(zhì)的第三方檢驗機構進(jìn)行檢驗；持有人應當對第三方檢驗機構資質(zhì)和能力進(jìn)行審核，與之簽訂委托檢驗協(xié)議，并向持有人所在地省級藥品監管部門(mén)報告。

       五、共線(xiàn)管理

       1、排查風(fēng)險：持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)應當根據《藥品共線(xiàn)生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理指南》，制定可行的污染控制措施，排查污染和交叉污染風(fēng)險。

       2、控制措施管理：持有人應當定期對受托生產(chǎn)企業(yè)執行污染控制措施的情況進(jìn)行檢查，并根據風(fēng)險評估情況設置必要的檢驗項目、開(kāi)展檢驗，確保藥品質(zhì)量安全。

       3、受托企業(yè)義務(wù)：受托生產(chǎn)企業(yè)應當積極配合，并在委托生產(chǎn)協(xié)議中明確雙方責任義務(wù)。

       六、立即自查要求

       1、自查依據：持有人對照《持有人監管規定》和本公告要求開(kāi)展全面自查。

       2、自查內容：

       ● 覆蓋藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用全過(guò)程質(zhì)量管理體系的建立情況；

       ● 組織機構建立健全情況；

       ● 關(guān)鍵崗位人員配備情況；

       ● 對受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系定期審核情況；

       ● 培訓考核、年度報告、藥物警戒、藥品追溯等制度建立實(shí)施情況；

       ● 結合產(chǎn)品風(fēng)險，定期組織回顧分析情況；

       ● 定期組織自檢或者內審情況。

       ● 生物制品、中藥注射劑、多組分生化藥委托生產(chǎn)的，持有人還應當對照本公告要求，重點(diǎn)對原料管理、派駐管理、抽樣檢驗管理等情況進(jìn)行自查。

       七、不得委托產(chǎn)品

       1、血液 制品、麻 醉藥品、精神藥品、醫療用毒 性藥品、藥品類(lèi)易制 毒化學(xué)品依法不得委托生產(chǎn)；

       2、含麻 醉藥品復方制劑、含精神藥品復方制劑以及含藥品類(lèi)易制 毒化學(xué)品復方制劑依照有關(guān)規定不得委托生產(chǎn)；

       八、持有人后期工作方向

       ● 鼓勵生物制品持有人具備自行生產(chǎn)能力。

       ● 生物制品持有人委托生產(chǎn)的，鼓勵優(yōu)先選擇應用信息化手段記錄生產(chǎn)、檢驗過(guò)程所有數據的藥品生產(chǎn)企業(yè)。

       ● 鼓勵多組分生化藥的持有人自建生產(chǎn)用原料基地，加強對動(dòng)物來(lái)源原材料的生產(chǎn)過(guò)程控制。

       ● 鼓勵中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)使用符合中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（GAP）要求的中藥材，進(jìn)一步保證生產(chǎn)用原料的質(zhì)量安全和穩定供應。

       鼓勵持有人通過(guò)信息化手段加強委托生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量管理，切實(shí)落實(shí)持有人全過(guò)程質(zhì)量管理主體責任。