槲皮素( Quercetin) 是從蘆丁中提取的一種多羥基黃酮類(lèi)化合物，具有多種生物學(xué)活性，其藥理學(xué)作用廣泛，具有抗氧化及清除自由基的作用，還具有抗炎、抗病毒、抗腫瘤、降糖及免疫調節等作用。

       1、抗氧化作用

       槲皮素的抗氧化作用主要通過(guò)直接清除活性氧自由基、鰲合金屬離子以及抑制低密度脂蛋白（LDL）氧化損傷等三個(gè)方面得以實(shí)現。

       ①直接清除活性氧自由基

       槲皮素對活性氧自由基的直接清除作用與結構中富含酚羥基有關(guān)。酚羥基可通過(guò)提供活性氫滅活自由基，同時(shí)自身被氧化為具有較高穩定性的自由基的方式發(fā)揮抗氧化作用。活性氧( ROS) 是機體發(fā)生氧化應激時(shí)的主要信號分子，在病理情況下，ROS的過(guò)量積累會(huì )導致細胞毒 性引發(fā)凋亡，而谷胱甘肽(GSH) 具有整合解毒功能，能有效清除過(guò)量的ROS，是機體最重要的抗氧化劑之一。槲皮素也可以通過(guò)調控 GSH 水平提高機體的抗氧化能力。體內一旦產(chǎn)生 ROS，超氧化物歧化酶( SOD ) 會(huì )迅速捕獲氧氣并將其轉化為過(guò)氧化氫( H2O2)，SOD進(jìn)一步催化 H2O2 分解為無(wú)毒的水( H2O )，GSH 作為氫供體參與其中。谷胱甘肽過(guò)氧化物酶 ( GSH-Px ) 特異性地催化 GSH 和H2O2 反應，生成氧化谷胱甘肽二硫化物(GSSG) 和 H2O，從而減少過(guò)氧化物的生成，維持機體的正常功能。多項動(dòng)物和細胞試驗研究發(fā)現，槲皮素會(huì )參與誘導機體合成GSH。

       采用過(guò)氧化氫( H2O2) 誘導 P1G1正常人黑素細胞形成氧化應激模型，同時(shí)給予槲皮素預處理模型細胞，最后使用 DCFH-DA 檢測槲皮素組細胞內活性氧自由基(ROS)的變化，結果發(fā)現槲皮素組細胞內ROS水平較H2O2 組明顯下降，說(shuō)明槲皮素可降低細胞內活性氧自由基，對氧化損傷的細胞具有保護作用。在另一項研究中，研究者們使用槲皮素作用于絕經(jīng)大鼠的卵巢細胞，結果發(fā)現槲皮素治療組大鼠卵巢細胞中抗氧化相關(guān)因子SOD-1 的 mRNA 和蛋白表達水平均升高，此外，學(xué)者們還發(fā)現槲皮素可通過(guò)逆轉 H2O2 誘導的氧化應激顯著(zhù)地提高了細胞的活力，同時(shí) H2O2 誘導的氧化應激相關(guān)蛋白的表達水平也出現下降。

       ②與金屬離子的鰲合

       金屬鐵、銅可催化自由基的產(chǎn)生，Cu2+、Fe2+ 可介導脂質(zhì)發(fā)生過(guò)氧化，同時(shí)Fe2+還可催化羥自由基的產(chǎn)生。相關(guān)研究證實(shí)，槲皮素可通過(guò)其結構中的鄰苯二酚鰲合Cu2+、Fe2+ 而發(fā)揮抗氧化作用。在含乙醇飲食喂養成年雄性C57BL/6J小鼠形成酒精性肝病的模型中，使用槲皮素進(jìn)行治療，結果發(fā)現槲皮素可通過(guò)鰲合Fe2+從而抑制 Fe2+誘導的脂質(zhì)過(guò)氧化，發(fā)揮抑制酒精性肝病鐵超載和氧化損傷的作用。光譜分析觀(guān)察發(fā)現，槲皮素鰲和Cu2+ 的過(guò)程中，槲皮素被氧化成具有穩定結構的苯醌類(lèi)產(chǎn)物，Cu2+也喪失其介導脂質(zhì)氧化的能力，使用 EDTA 能阻斷銅-槲皮素復合物的形成，再次證實(shí)槲皮素可通過(guò)鰲和 Cu2+發(fā)揮抗氧化應激的作用。另有研究證實(shí)，槲皮素對活性氧攻擊的 DNA 保護作用有兩種機制：其一是通過(guò)鰲和銅抑制活性氧的形成；其二是由于游離槲皮素溫和地嵌入DNA 形成一個(gè)抵抗更強嵌入物的保護壁從而使得銅-槲皮素復合物的嵌入能力受到抑制。

       ③抑制 LDL 氧化損傷

       人體內的自由基可通過(guò)侵害細胞脂質(zhì)中的不飽和脂肪酸形成脂自由基從而引起脂質(zhì)氧化，槲皮素可通過(guò)抑制LDL的氧化而逆轉上述過(guò)程。通過(guò)觀(guān)察硫代巴 比 妥酸反應物質(zhì)、磷脂酰膽堿氫過(guò)氧化物以及氧化低密度脂蛋白熒光強度的變化，證實(shí)槲皮素能抑制低密度脂蛋白的氧化修飾，從而發(fā)揮抑制 LDL 的氧化損傷的作用。高脂血癥患者常常出現 LDL-R 的表達下調及PCSK9 表達的上調，從而出現 LDL 的氧化損傷，最終導致肝損害的發(fā)生，研究證實(shí)，在低濃度下的槲皮素可增加 LDL-R 的表達，減少PCSK9的分泌，刺激LDL的攝取，從而起到抑制LDL 氧化損傷的作用。

       2、抗炎及免疫調節作用

       調節炎癥是槲皮素最核心最顯著(zhù)的作用之一。在很多研究中均已證明槲皮素可在體內外通過(guò)抑制炎癥細胞因子和炎癥酶來(lái)進(jìn)行抗炎癥作用，并且可以作用于動(dòng)物和人體模型中的不同細胞類(lèi)型。盡管槲皮素的生物利用率很低，并且容易轉換成不同的衍生物，但這些衍生物并不會(huì )對槲皮素的抗炎作用產(chǎn)生影響。研究表明，在體外，通過(guò)槲皮素處理脂多糖誘導的小鼠巨噬細胞瘤細胞系細胞炎癥模型，測定發(fā)現槲皮素可通過(guò)降低炎癥因子IL-1、IL-6、IL-10 的表達量而達到抗炎癥的效果。在急性痛風(fēng)性關(guān)節炎模型大鼠試驗中，槲皮素可抑制其小腿關(guān)節腫脹程度，改變關(guān)節的病理狀態(tài)，降低炎癥因子IL-1和腫瘤壞死因子的表達。此外， 槲皮素可以調控PI3K/AKT/NF-B信號通路來(lái)改善非酒精性脂肪性肝炎大鼠的肝組織脂肪變性程度，減輕肝 臟炎癥。在脂肪細胞中，槲皮素可通過(guò)AMPK/Sirt1途徑調節炎癥因子IL-12和一氧化氮合酶（iNOS）的基因表達量進(jìn)行抗炎作用。對于血管炎癥，槲皮素可降低IL-1R、Ccl8、IKK和STAT3 等特定炎癥因子的基因表達來(lái)抵抗炎癥。特應性皮炎是一種在世界范圍內普遍存在的炎癥性皮膚病，最近研究發(fā)現，槲皮素可通過(guò)調節多種途徑來(lái)治療該皮膚病。

       槲皮素可通過(guò)抑制淋巴細胞活化和增殖來(lái)發(fā)揮免疫調節作用。在針對白血病細胞系的研究中，學(xué)者們發(fā)現槲皮素對白血病細胞系的凋亡潛能高于外周血單核細胞 (peripheral blood monouclear cell，PBMC)，同時(shí)能夠抑制T細胞增殖和活化等正常免疫功能。此外，槲皮素還能阻止PBMC增殖和葡萄球菌腸毒素B( Staphylococcal enterotoxin B，SEB) 誘導的激活標記物的上調，表明槲皮素可通過(guò)干擾效應器 T 細胞功能來(lái)發(fā)揮免疫調節作用。

       3、抗病毒作用

       流感病毒的糖蛋白血凝素在甲型流感病毒、H5N1 禽流感病毒感染初期起著(zhù)至關(guān)重要的作用，而病毒融合的關(guān)鍵在于與細胞膜上 HA2 亞基的相互作用，阻斷病毒與 HA2 亞基的關(guān)聯(lián)成為抗流感治療發(fā)展的潛在靶點(diǎn)。研究發(fā)現槲皮素可與HA2 亞基相互作用，從而阻斷病毒的融合，同時(shí)還發(fā)現槲皮素可以通過(guò)偽造病毒藥物篩選系統抑制 H5N1 病毒進(jìn)入細胞。另有研究發(fā)現，槲皮素可顯著(zhù)降低丙肝病毒( Hepatitis C，HCV) 的復制率，同時(shí)發(fā)現經(jīng)槲皮素處理后的 HCV 病毒顆粒的傳染性降低了65%，表明槲皮素能夠影響病毒的完整性，分子層面研究證實(shí)槲皮素可以通過(guò)阻止丙型肝炎病毒對二酰甘油酰基轉移酶(diacylglycerol acyltransferase，DGAT) 的上調和丙型肝炎病毒核心蛋白在脂質(zhì)滴表面的典型定位而發(fā)揮抗病毒作用。

       4、抗腫瘤作用

       研究證明，槲皮素具有抑制腫瘤細胞生長(cháng)并誘導其凋亡的作用。槲皮素在抗肝癌、肺癌、胃癌、鼻咽癌、乳腺癌、結腸癌、卵巢癌及膀胱癌等發(fā)揮的藥理作用與使用劑量都已經(jīng)得到國內外的廣泛研究與認可，且大多都呈現劑量與時(shí)間的依賴(lài)性。在槲皮素對腦膠質(zhì)瘤C6 細胞增殖的影響研究中發(fā)現，隨著(zhù)槲皮素藥物濃度的增加或處理時(shí)間的延長(cháng)，均能顯著(zhù)抑制C6 細胞的增殖。在胃癌細胞SGC-7901研究中發(fā)現，槲皮素可以抑制胃癌細胞的增殖與侵襲，且抑制作用呈現劑量依賴(lài)性。此外，槲皮素可抑制不同品系的肝癌細胞的生長(cháng)，例如，槲皮素可通過(guò)干擾人肝癌細胞LM3 的增殖和細胞周期分布誘導細胞凋亡，并且通過(guò)抑制LM3 細胞的遷移和侵襲促進(jìn)肝癌細胞自噬，也可通過(guò)降低肝癌細胞CBRH-7919 線(xiàn)粒體膜電位抑制此肝癌細胞株的增殖。在肺癌細胞A549 中發(fā)現，槲皮素納米晶體可通過(guò)抑制STAT3 信號通路抑制A549 細胞的增殖與遷移，且小顆粒的槲皮素納米晶體比大顆粒具有更強的抑制癌細胞增殖、遷移和侵襲的細胞生物學(xué)效應。

       5、心血管保護作用

       研究表明，槲皮素具有降血糖、降血壓、降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗血栓和防止冠心病等多種心血管保護作用。在高血脂癥大鼠的研究中發(fā)現，槲皮素可以降低其血糖、血脂并改善由高血脂癥誘發(fā)的腎功能的損傷。此外，槲皮素處理還可以影響膽固醇在大鼠體內各組織的分布，例如肝 臟、心臟、腎 臟和小腸中的總膽固醇、游離脂肪酸和膽固醇酯均有所降低，但在血液中膽固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白則無(wú)明顯變化。對于患有糖尿病的大鼠來(lái)說(shuō)，槲皮素也能通過(guò)有效降低其血糖和膽固醇的含量以及調節血脂紊亂來(lái)進(jìn)行治療。槲皮素除了可以降低大鼠的膽固醇含量，也可呈劑量依賴(lài)性的降低蛋雞肝 臟中的膽固醇含量和雞蛋中的膽固醇含量。在吉富羅非魚(yú)幼魚(yú)中，槲皮素濃度的升高也可使其血清總膽固醇和甘油三酯逐漸降低。槲皮素可通過(guò)下調HMGB1、TLR4 的蛋白和基因表達來(lái)進(jìn)行抗動(dòng)脈粥樣硬化，并且呈劑量依賴(lài)性和時(shí)間依賴(lài)性。槲皮素也可顯著(zhù)下調高脂膳食誘導的動(dòng)脈粥樣硬化小鼠的自噬相關(guān)蛋白的表達，如mTOR、p62、LAMP-2等來(lái)緩解動(dòng)脈粥樣硬化的損傷。

       參考資料

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       [2]楊穎,王蕓蕓,蔣琦辰.槲皮素藥理作用的研究進(jìn)展[J].特種經(jīng)濟動(dòng)植物,2020,23(05):24-28.

       [3]夏瑩瑩,鄒田德,李碩等.槲皮素的營(yíng)養生理功能及其飼用化前景[J].動(dòng)物營(yíng)養學(xué)報,2021,33(02):729-736.

       作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事?tīng)I養食品的開(kāi)發(fā)與研究。