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CPHI制藥在線(xiàn) 資訊 小米蟲(chóng) 簡(jiǎn)述慢性咳嗽治療靶點(diǎn)研究進(jìn)展

簡(jiǎn)述慢性咳嗽治療靶點(diǎn)研究進(jìn)展

熱門(mén)推薦: 靶點(diǎn) 咳嗽 外周神經(jīng)元
作者:小米蟲(chóng)  來(lái)源:CPHI制藥在線(xiàn)
  2023-09-15
咳嗽是一種復雜的神經(jīng)生理反射。咳嗽感受器以受體和離子通道的形式位于氣道感覺(jué)神經(jīng)末梢,在受到刺激后產(chǎn)生信號,經(jīng)迷走神經(jīng)傳入腦干咳嗽中樞,再經(jīng)傳出神經(jīng)活化相應肌群產(chǎn)生咳嗽。因而,將咳嗽感受器作為咳嗽治療靶點(diǎn)成為鎮咳新藥研發(fā)的熱點(diǎn)。

簡(jiǎn)述慢性咳嗽治療靶點(diǎn)研究進(jìn)展

       咳嗽是一種復雜的神經(jīng)生理反射。咳嗽感受器以受體和離子通道的形式位于氣道感覺(jué)神經(jīng)末梢,在受到刺激后產(chǎn)生信號,經(jīng)迷走神經(jīng)傳入腦干咳嗽中樞,再經(jīng)傳出神經(jīng)活化相應肌群產(chǎn)生咳嗽。因而,將咳嗽感受器作為咳嗽治療靶點(diǎn)成為鎮咳新藥研發(fā)的熱點(diǎn)。

       1、外周神經(jīng)元靶點(diǎn)

       外源性刺激誘導外周感覺(jué)神經(jīng)元的功能或表型變化,并上調宿主的咳嗽反應。對靶向外周神經(jīng)藥物的研究,可以有效的避免中樞神經(jīng)系統帶來(lái)的副作用。 到目前為止,嘌呤能P2X3受體和瞬時(shí)受體家族是很具希望的外周治療靶點(diǎn)。

       1.1 瞬時(shí)受體電位通道(transient receptor potential chanels,TRP)

       TRP家族是一類(lèi)分布廣泛的非選擇性陽(yáng)離子通道,可作為細胞傳感器對細胞環(huán)境中的各種刺激作出反應,如溫度、化學(xué)物質(zhì)、拉伸、滲透壓、酸堿度和氧化等。與咳嗽相關(guān)的TRP通道包括 TRPV1,TRPA1,TRPV4 和TRPM8。

       ①TRPV1/TRPA1。TRPV1和 TRPA1均為鈣離子滲透通道,TRPV1主要分布在無(wú)髓鞘的C纖維和有髓鞘的Aδ 纖維上,可以由辣椒素、低PH、白藜蘆醇毒素和內源性介質(zhì)等直接刺激激活,而TRPA1主要分布于無(wú)髓鞘的C纖維上,可由天然產(chǎn)物肉桂醛、氧化應激產(chǎn)物和環(huán)境刺激物臭氧等直接激活。TRPV1和TRPA1通道在結構和功能上緊密相連,TRPV1通道的Ca2+流入可激活TRPA1通道;TRPA1拮抗劑AP-18可部分抑制吸入肉桂醛導致的豚鼠咳嗽,但當與 TRPV1拮抗劑聯(lián)合使用時(shí),則可全部消除肉桂醛誘導的咳嗽。聯(lián)合阻斷TRPV1和TRPA1通道或環(huán)氧合酶(COX)和12-脂氧合酶(12-lipoxygenase,12-LOX)受體能明顯抑制吸入緩激肽誘導的咳嗽和氣道阻塞,表明同時(shí)阻斷TRPV1和TRPA1通道對咳嗽和氣道阻塞具有協(xié)同抑制作用。

       ②TRPV4。TRPV4 是一種滲透傳感器,主要表達于感覺(jué)神經(jīng)中的三叉神經(jīng)節和背根神經(jīng)節,在迷走神經(jīng)傷害性感受器上表達較少,可以被內源性物質(zhì)或外部化學(xué)物質(zhì)激直接激活,也可通過(guò)細胞內信號通路被間接激活。研究表明,TRPV4 的激活與迷走神經(jīng)終末端附近的附屬細胞釋放 ATP的相關(guān)性比與神經(jīng)細胞的相關(guān)性更大,選擇性的P2X3拮抗劑AF-353被證明可以抑制 TRPV4在動(dòng)物和人類(lèi)中引發(fā)的神經(jīng)去極化和咳嗽,表明 TRPV4 可以介導ATP的釋放。Pannexin 1是一個(gè)大電導離子孔,允許細胞內的ATP外流,在 Pannexin 1基因敲除小鼠的迷走神經(jīng)組織中,對TRPV4 的反應被取消,表明TRPV4 介導ATP 的釋放可能需要 Pannexin 1的參與,靶向Pannexin 1-TRPV4-ATP軸可能為慢性咳嗽提供一種新的治療手段。

       ③TRPM8。TRPM8通道屬于配體門(mén)控冷感覺(jué)離子通道,具有電壓傳感和離子選擇功能,廣泛分布于背根神經(jīng)節、三叉神經(jīng)節及氣道迷走神經(jīng)節,通過(guò)控制細胞內Ca2+濃度調節咳嗽反射。在8℃~28℃條件下,TRPM8通道能被天然或人工合成的冷物質(zhì)模擬劑如薄荷醇、桉油精、留蘭香等物質(zhì)激活。TRPM8通道激動(dòng)劑薄荷醇已被廣泛用于鎮咳治療,但薄荷醇還可影響除TRPM8通道以外的其他離子通道。有研究認為,鼻腔吸入薄荷醇的止咳效果是由于鼻三叉傳入神經(jīng)上表達TRPA1- /TRPV1- /TRPM8+的神經(jīng)元亞群的激活,而非迷走支氣管肺感覺(jué)神經(jīng)的激活,不過(guò)該研究并不能排除通過(guò)其他機制所產(chǎn)生的作用。

       1.2 P2X3受體

       P2X3受體是由 ATP激活位于迷走神經(jīng)感覺(jué)纖維上的陽(yáng)離子通道,主要分布于感覺(jué)神經(jīng)細胞中,包括三叉神經(jīng)、背根神經(jīng)節和結狀神經(jīng)節。在炎癥呼吸道中,由于細胞的損傷、缺氧或者應激,ATP大量釋放到細胞外空間,并作為信號分子促進(jìn)疾病和炎癥的發(fā)展。ATP也能通過(guò)替代免疫細胞上表達的嘌呤能受體來(lái)調節炎癥。由于A(yíng)TP與 P2X3受體結合,產(chǎn)生誘發(fā)咳嗽的動(dòng)作電位,P2X3受體抑制劑如Gefapixant,Eliapixant和Sivopixant成為研究熱點(diǎn)。Gefapixant Ⅲ期臨床試驗療效結果顯示,患者的咳嗽頻率、嚴重程度、生活質(zhì)量都得到了明顯的改善,味覺(jué)不良反應事件較輕且停藥后可逆,更重要的是保護性咳嗽不受治療影響。 因此,服用 Gefapixant對難治性或不明原因的慢性咳嗽有效,是一種可接受、具有安全性的治療方式,近期Gefapixant已經(jīng)被批準在日本上市,與此同時(shí)也在尋求歐盟和美國的上市批準。Eliapixant作為P2X3受體拮抗劑,被認為是治療慢性咳嗽的有效途徑,能夠顯著(zhù)減少咳嗽頻率和嚴重程度,且其選擇性高,味覺(jué)不良反應發(fā)生率低,表現出良好的耐受性。研究人員推測 Eliapixant具有普適性,但還需進(jìn)一步研究。Sivopixant也是一個(gè)具有高度選擇性的P2X3 受體拮抗劑,在24h內每小時(shí)咳嗽頻數顯著(zhù)減少,提高了患者生活質(zhì)量,很少出現味覺(jué)相關(guān)不良反應,沒(méi)有出現因味覺(jué)障礙而停止治療的患者。

       2、中樞神經(jīng)元靶點(diǎn)

       重復的外周刺激會(huì )導致中樞神經(jīng)系統的變化,但無(wú)論是何種方式激活迷走神經(jīng)傳入,都是向腦干核團,主要是孤束核(nucleus tractus solitarii,NTS)提供輸入。參與呼吸道感覺(jué)處理的中樞神經(jīng)可塑性改變是咳嗽的重要驅動(dòng)因素。因此,中樞神經(jīng)系統相比外周神經(jīng)系統靶點(diǎn)而言具有潛在優(yōu)勢,可能具有調節腦干和更高級中樞通路的潛在優(yōu)勢。

       2.1 電壓門(mén)控鈉通道(voltage-gated sodium channel,NaV)

       NaV是動(dòng)作電位的啟動(dòng)和傳導所必需的,NAV 1.8作為NAVS通道的一個(gè)亞型,在迷走感覺(jué)神經(jīng)元的興奮性和動(dòng)作電位放電能力中起著(zhù)重要的作用,在炎癥和特定炎癥介質(zhì)存在的情況下可以激活 NAV 1.8。研究發(fā)現,使用神智清醒的豚鼠咳嗽模型,于靜脈注射途徑急性暴露于前列腺素E2(PGE2)導致的咳嗽反射敏化,同時(shí)使用EP3拮抗劑L-798,106能顯著(zhù)降低咳嗽反應,NAV 1.8 拮抗劑A-803467同樣的呈劑量依賴(lài)性地抑制咳嗽反應。這項研究提示 PGE2 通過(guò)EP3受體依賴(lài)的 NAV 1.8 通道激活咳嗽反射。因此,靶向中樞EP3受體和 NAV 1.8 亞型通道可能是治療咳嗽過(guò)敏綜合征的一種新途徑。

       2.2 神經(jīng)激肽-1受體(neurokinin-1,NK-1)

       速激肽是一類(lèi)興奮性神經(jīng)肽,包括人血清P物質(zhì)(SP)、神經(jīng)激肽NKA和NKB等。速激肽主要由迷走神經(jīng)纖維產(chǎn)生并釋放到氣道外周,廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統。豚鼠長(cháng)時(shí)間暴露在二手煙煙霧中會(huì )增強突觸傳遞,這一現象能被NK-1拮抗劑所逆轉,檸檬酸誘導的咳嗽反應也能被NK-1拮抗劑逆轉。動(dòng)物實(shí)驗研究結果表明,在中樞神經(jīng)系統,SP和NK-1受體在神經(jīng)傳遞中發(fā)揮重要作用。此外,SP可以激活迷走神經(jīng)纖維,該作用也能被NK-1拮抗劑阻斷,表明這一機制在外周神經(jīng)系統中也能發(fā)揮作用。特發(fā)性肺纖維化(IPF)和急性咳嗽患者吸入SP后咳嗽反應增加,咳嗽患者體內SP水平升高,提示SP可能是咳嗽反應的重要介質(zhì),而 NK-1受體是重要的治療靶點(diǎn)。

       2.3***膽堿能受體(neuronalnicotinic acetylcholine receptor,nAChR)α7

       中樞神經(jīng)系統中分布最多的是α4β2和 α7 兩種亞型,α7 nAChR是nAChRs家族中的一種特殊的亞型,當激動(dòng)劑結合到α7 nAChR的配體結合域時(shí),可迅速引起中央離子通道的開(kāi)放,且α7 nAChR對 Ca2+有非常高的通透性,可通過(guò) Ca2+內流或非Ca2+依賴(lài)性途徑引起細胞內信號轉導引發(fā)咳嗽。研究證明**受體亞型在豚鼠中的鎮咳作用,其中亞型α4β2選擇性激動(dòng)劑Tc-6683對豚鼠的誘發(fā)性咳嗽反應沒(méi)有影響,而亞型α7選擇性激動(dòng)劑PHA543613能劑量依賴(lài)性地抑制誘發(fā)性咳嗽。

       2.4 γ-氨基丁酸受體(GABA)

       GABA 在中樞神經(jīng)系統中被廣泛分布和利用。加巴噴丁是GABA 的結構類(lèi)似物。研究報道,加巴噴丁能夠顯著(zhù)改善咳嗽癥狀,降低咳嗽頻率和咳嗽嚴重程度,提高患者生活質(zhì)量。不過(guò)調查發(fā)現仍有約40%的患者對加巴噴丁治療無(wú)效,因此,需要加強對加吧噴丁治療有效患者的特征篩選,以期提高該藥使用的成功率。

       參考資料

       [1]劉佳,羅云,潘云風(fēng)等.慢性咳嗽潛在治療靶點(diǎn)研究進(jìn)展[J].中國藥理學(xué)通報,2023,39(08):1426-1429.

       [2]姚玥,吳灝,張家碩等.咳嗽治療靶點(diǎn)及其新藥研究進(jìn)展[J].中國新藥雜志,2023,32(15):1538-1545.       

       作者簡(jiǎn)介:小米蟲(chóng),藥品質(zhì)量研究工作者,長(cháng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作,現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司,從事藥品檢驗分析及分析方法驗證

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