9月6日，NMPA 官網(wǎng)顯示，石藥集團子公司上海津曼特生物的1類(lèi)新藥納魯索拜單抗注射液（商品名：津立生）（JMT103）已獲附條件批準上市，用于治療不可手術(shù)切除或手術(shù)切除可能導致嚴重功能障礙的骨巨細胞瘤。
圖片來(lái)源：NMPA官網(wǎng)
納魯索拜單抗是全球首 個(gè)獲批上市的 IgG4 亞型全人源抗 RANKL 單克隆抗體，目前同靶點(diǎn)的上市藥物地舒單抗為 IgG2 亞型。與地舒單抗相比，其均一性、質(zhì)量可控性均得到顯著(zhù)提升。
納魯索拜單抗采取皮下注射，通過(guò)阻斷 RANKL 與破骨細胞前體細胞、破骨細胞、破骨細胞樣巨細胞等細胞的膜上受體 RANK 結合，抑制 RANKL-RANK 信號通路介導的上述細胞分化成熟與功能活性，預期可治療與 RANKL-RANK 信號通路活化導致的相關(guān)疾病，如骨巨細胞瘤、骨質(zhì)疏松、腫瘤骨轉移等。
本次新藥獲批上市主要基于兩項 JMT103 治療不可切除或手術(shù)困難骨巨細胞瘤的關(guān)鍵臨床試驗（JMT103CN03 關(guān)鍵 Ⅱ 期研究和 JMT103CN03-1 真實(shí)世界研究），臨床試驗結果顯示 JMT103 治療不可切除或手術(shù)困難的骨巨細胞瘤有較好的臨床療效，腫瘤反應率高達 93.3%，并呈現出高于地舒單抗組的趨勢。同時(shí)，JMT103 的安全性良好，安全性風(fēng)險可控。
據 Insight 數據庫顯示，納魯索拜單抗目前正在開(kāi)發(fā)的其他適應癥還包括腫瘤骨轉移和骨質(zhì)疏松癥等。
圖片來(lái)源：Insight 數據庫網(wǎng)頁(yè)版（http://db.dxy.cn/）
RANKL信號通路及其抑制劑市場(chǎng)競爭格局
RANKL/RANK/OPG信號通路是調節破骨細胞分化、活化及功能的關(guān)鍵信號通路。RANK屬于I型跨膜蛋白，是腫瘤壞死因子受體(tumor necrosis factor receptor，TNFR)超家族成員之一。RANK高度表達于許多細胞的表面如破骨細胞前體細胞、成熟破骨細胞等。RANKL是RANK的配體，主要由成骨細胞和活化的T淋巴細胞表達，有膜結合型和分泌型兩種類(lèi)型。大多數促進(jìn)破骨細胞形成和分化的因子均可誘導成骨細胞表達和分泌RANKL。RANKL與破骨細胞前體細胞表面的RANK結合，通過(guò)RANK的胞內信號通路誘導激活NF-κB，調控破骨細胞分化相關(guān)基因的表達，促進(jìn)破骨細胞的分化成熟和活化。成骨細胞分泌的骨保護素(osteoprotegerin，OPG)，可作為分泌型RANKL的受體，與RANK競爭性結合RANKL，從而抑制破骨細胞的生成和活化。RANKL/OPG的比值直接影響骨吸收。因此，RANKL/RANK/OPG信號通路對調節骨重建有重要作用，也是骨病研發(fā)的重要靶點(diǎn)。
在納魯索拜單抗上市前，地舒單抗是全球唯一一款RANKL抑制劑。原研企業(yè)安進(jìn)之所以選用IgG2的抗體亞型，主要是由于這種抗體幾乎沒(méi)有對表達RANKL的細胞有害的分子效應（例如ADCC和CDC）。經(jīng)過(guò)改造后的IgG2抗體減少了異構體的差別，并且對木瓜蛋白酶的抵抗作用增強，藥代動(dòng)力學(xué)特征也更適合成藥。在此技術(shù)基礎上，全新的人源化單克隆抗體，地舒單抗誕生了。
地舒單抗其以高親和力與RANKL結合，抑制RANKL與RANK的相互作用，抑制破骨細胞的生成與功能，從而減少骨吸收、增加骨量、改善骨強度。地舒單抗對RANKL的結合具有高度特異性，目前未發(fā)現其與TNF家族的其他成員(如TNFα、TNFβ等)結合。目前地舒單抗在我國獲批的適應癥有三個(gè)：骨巨細胞瘤、實(shí)體瘤骨轉移和骨質(zhì)疏松癥。
根據Amgen2022年年報數據，地舒單抗去年總銷(xiāo)售額達到56.4億美元，其中用于骨質(zhì)疏松癥治療的Prolia®（普羅力®，60mg）達到36.3億美元，同比增長(cháng)12%，另一款用于治療實(shí)體瘤骨轉移和骨巨細胞瘤的高劑量產(chǎn)品Xgeva®（安加維®，120mg）銷(xiāo)售額超過(guò)20億美元。Amgen在亞洲的合作伙伴第一三共報道，日本授權品牌Pralia®和Ranmark®（分別對應Prolia®和Xgeva®）2021年日本銷(xiāo)售額分別達到了3.29億美元和1.77億美元。
地舒單抗作為骨病的核心治療藥物，我國嗅覺(jué)敏銳的企業(yè)早已完成相關(guān)布局。隨著(zhù)今年3月31日邁威生物宣布邁利舒®獲批上市，成為全球第二款獲批上市的地舒單抗生物類(lèi)似藥，2023年第二季度國內地舒單抗市場(chǎng)已邁入原研企業(yè)、博安生物（綠葉制藥控股子公司）和邁威生物"三足鼎立"的時(shí)代。隨著(zhù)新一代RANKL抑制劑納魯索拜單抗加入戰場(chǎng)，未來(lái)骨病靶向藥市場(chǎng)競爭格局或將迎來(lái)大洗牌，究竟誰(shuí)能笑傲江湖，讓我們拭目以待。
圖片來(lái)源：藥渡數據
參考來(lái)源：
1.國家藥品監督管理局官網(wǎng)
2. 中華醫學(xué)會(huì )骨科學(xué)分會(huì )骨腫瘤學(xué)組.
3.中國骨巨細胞瘤臨床診療指南
4.Role of the RANK/RANKL Pathway in Multiple Myeloma4. Denosumab in patients with giant-cell tumour of bone: a multicentre, open-label, phase 2 study
5.石藥集團公告
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