柚皮苷又稱(chēng)柚苷、柑桔苷、異橙皮苷，化學(xué)名為 4,5,7-三羥基黃烷酮-7-鼠李糖苷，為無(wú)色針狀結晶性粉末，難溶于冷水，味極苦，化學(xué)結構如下圖所示。作為一種天然黃酮類(lèi)化合物，柚皮苷為骨碎補、枳實(shí)、枳殼和化橘紅等中藥的主要藥效成分。現代藥理研究發(fā)現柚皮苷具有抗骨質(zhì)疏松，抗氧化、抗炎，抗菌、抗腫瘤、改善心肌和肝損傷、防治糖尿病及并發(fā)癥作用。

       來(lái)源參考文獻[1]

       1、防治骨質(zhì)疏松

       人體中的骨組織在形成和吸收間保持動(dòng)態(tài)平衡，一方面成骨細胞形成新骨；另一方面破骨細胞分解舊骨。當動(dòng)態(tài)平衡被打破，骨的流失會(huì )導致骨質(zhì)疏松癥。研究表明，柚皮苷在骨質(zhì)疏松性骨損傷的治療中有顯著(zhù)優(yōu)勢，具有防治骨質(zhì)疏松、促進(jìn)骨折愈合和修復軟骨損傷的作用。研究表明柚皮苷可抑制破骨細胞分化、增殖和骨吸收功能，其機制是通過(guò)抑制破骨細胞分化過(guò)程中特異性基因表達實(shí)現的。

       柚皮苷能增加成骨細胞標志蛋白[如骨鈣蛋白、骨橋蛋白、護骨素及骨形成蛋白-2（BMP-2）]的表達，同時(shí)還能抑制 RANKL[The receptor activator of nuclear factor-kappa B（NF-κB）ligand（RANKL）]誘導的NF-κB和ERK 信號傳遞活性和破骨細胞基因的蛋白表達，從而導致破骨細胞不能正常形成，因此，起到延緩骨質(zhì)疏松的作用，促進(jìn)成骨細胞的增殖與分化。研究表明，在神經(jīng)切除誘導的骨損失與Wnt/b連環(huán)蛋白的失活，骨膜蛋白及其下游的硬化蛋白的上調相關(guān)聯(lián)。柚皮苷能上調骨膜蛋白表達及阻礙神經(jīng)切除誘導的骨密度（BMD）降低，最終使得骨的顯微結構及機械特征不能產(chǎn)生惡化現象。另外，也有研究證實(shí)柚皮苷可以抑制破骨細胞的分化和骨吸收功能；抑制破骨細胞的增殖活性，使破骨細胞分化過(guò)程中的RANK、TRAP、MMP-9、NFATc1 mRNA 的表達明顯下調和 C-fos mRNA的表達上調。

       研究表明柚皮苷具有促進(jìn)骨折愈合、改善大鼠骨質(zhì)疏松性骨折的作用，這與其上調骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7（bone morphogenetic protein-7，BMP-7）和堿性成纖維細胞生長(cháng)因子（basic fibroblast growth factor，BFGF）蛋白，升高股骨骨密度（BMD）有關(guān)。同時(shí)，還發(fā)現柚皮苷能夠降低模型組大鼠體內的骨質(zhì)量系數、骨長(cháng)度、骨灰分、鈣和磷含量，能夠顯著(zhù)改善大鼠骨質(zhì)疏松癥狀。此外，研究發(fā)現柚皮苷不僅能劑量相關(guān)性地增強大鼠 BMD、小梁厚度、骨礦化和機械強度，還可以顯著(zhù)減少體外骨吸收。通過(guò)觀(guān)察柚皮苷與實(shí)驗性兔子膝關(guān)節軟骨損傷模型的相互作用發(fā)現，柚皮苷可以促進(jìn)模型組內軟骨損傷面積減小、肉芽組織生長(cháng)。通過(guò)小鼠單核細胞 RAW264.7 細胞株實(shí)驗發(fā)現，柚皮苷能夠通過(guò)下調B淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinases-9，MMP-9）的表達、促進(jìn) Bcl-2相關(guān)X蛋白（B cell lymphoma-2 associated X protein，Bax）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3，Caspase-3）的表達來(lái)抑制小鼠破骨細胞的數量和活性，進(jìn)一步促進(jìn)其凋亡，且其還能夠通過(guò)協(xié)同 BMP-2 表達促進(jìn)成骨細胞活性。

       2、抗腫瘤作用

       柚皮苷在抗骨肉瘤、膠質(zhì)瘤、宮頸癌、結腸癌、肺癌、甲狀腺癌等腫瘤細胞方面具有一定作用。其機制可能與直接破壞腫瘤細胞生長(cháng)、增殖、遷移有關(guān)；同時(shí)，其誘導增強機體巨噬細胞發(fā)揮抗腫瘤免疫反應、協(xié)同并增強抗腫瘤藥物活性、降低腫瘤細胞耐藥性的作用也可能是抑制腫瘤細胞的有效途徑。

       研究表明柚皮苷在抗腫瘤方面有一定優(yōu)勢，對骨肉瘤 MG63細胞、膠質(zhì)瘤 U87 細胞在內的多種腫瘤細胞有顯著(zhù)的抑制作用。柚皮苷能夠增強小鼠局部淋巴結中IL-1β、IL-12和CD169 的表達，能夠通過(guò)誘導淋巴結中CD169陽(yáng)性巨噬細胞來(lái)增強機體的抗腫瘤免疫反應。另有大量研究表明柚皮苷不僅可以促進(jìn)宮頸癌HeLa 細胞凋亡，抑制HeLa細胞增殖和遷移，還可以增強對結腸癌 SW620細胞的抑制率、凋亡率。此外，有學(xué)者發(fā)現柚皮苷還可以增強順鉑藥效、降低人肺癌 A549細胞的耐藥性，協(xié)同順鉑一起抑制 A549 細胞，并能夠有效延長(cháng)肺癌患者生存期；柚皮苷不僅能夠抑制人肺癌 H69AR 細胞的生長(cháng)，還能夠促進(jìn)其凋亡。柚皮苷對甲狀腺癌 SW1736 細胞的影響發(fā)現，其同樣能夠抑制SW1736 細胞增殖，誘導其凋亡，具有一定抗甲狀腺癌的作用。

       3、抗氧化作用

       柚皮苷具有顯著(zhù)的抗氧化、改善氧化損傷作用，具有開(kāi)發(fā)為天然抗氧化劑的一定藥理價(jià)值。其抗氧化的主要機制與柚皮苷清除 DPPH、AAPH和 ABTS 等自由基，拮抗其對細胞的攻擊，抑制 ROS的生成量，阻斷機體氧化反應；調控 SOD、GSH、GST、MDA、MPO 等體內多種氧化酶含量，修復機體氧化應激損傷有關(guān)。

       柚皮苷分子結構上有羥基，可與有害自由基反應變成較穩定的半醌式自由基起到抗氧化作用。通過(guò)對比柚皮苷與抗壞血酸對1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl，DPPH）自由基的清除能力發(fā)現，柚皮苷具有較好的清除DPPH 自由基的作用。另有研究也發(fā)現柚皮苷不僅能夠清除模型組大鼠肝細胞內超氧自由基和DPPH 自由基，還可以拮抗2,2′-偶氮二(2-甲基丙基咪)二 鹽 酸 鹽（2,2′-azobis-2-methyl-propanimidamide，AAPH）自由基對紅細胞的攻擊，具有保護紅細胞、顯著(zhù)降低紅細胞在氧化應激條件下溶血率的作用；并指出當柚皮苷的質(zhì)量濃度為8 μg/mL時(shí)，對2,2′-聯(lián)氮-雙-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸［2,2′-azino-bis(3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonic acid)，ABTS］自由基的清除作用最強。研究表明，在三硝基丙酸誘導的亨廷頓式樣癥在柚皮苷作用后，其行為、氧化應激及線(xiàn)粒體酶復合物功能都得到改善。柚皮苷能保護過(guò)氧硝酸鹽誘導的 DNA 氧化損傷，同時(shí)還能抑制一氧化氮合成酶及環(huán)氧合酶的表達，主要是通過(guò)清除自由基（ROS）和活性氮（RNS）來(lái)體現。柚皮苷還能降低胰臟β細胞 HIV-1 蛋白酶抑制劑相關(guān)聯(lián)的氧化損傷和RIN-5F 細胞凋亡。在HIV-1 蛋白酶抑制劑處理過(guò)的細胞，再用柚皮苷作用，能顯著(zhù)降低脂質(zhì)過(guò)氧化及增加超氧化物岐化酶活性、谷胱甘肽（GSH）和ATP 水平，另外還能降低caspase-3和caspase-9 的活性。柚皮苷具有增加紫外線(xiàn)照射所致小鼠皮膚損傷組織中SOD 和過(guò)氧化氫酶（catalase，CAT）活性，降低MDA、ROS含量的雙向作用。

       4、抗菌消炎作用

       研究表明，柚皮苷具有良好的抗炎作用，能夠改善內毒素脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導的炎癥損傷，具有抑制炎癥模型中白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-8、IL-1β的蛋白和基因表達水平，降低白三烯B4（leukotriene B4，LTB4）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）濃度的作用。同時(shí)，還發(fā)現柚皮苷與絲膠蛋白聯(lián)合應用對相關(guān)炎癥因子的抑制作用要明顯強于單獨的柚皮苷或絲膠蛋白，表明柚皮苷聯(lián)合用藥對提高臨床療效、改善機體耐受藥性和發(fā)揮最 佳抗炎藥效有重要意義。此外，另有研究表明柚皮苷能夠通過(guò)抑制IL-17、IL-10 等相關(guān)炎癥因子，抑制大鼠類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎（rheumatoid arthritis，RA），且抑制作用呈劑量相關(guān)性。當柚皮苷的劑量為200 mg/kg 時(shí)，其在體內和體外對骨關(guān)節炎均有顯著(zhù)的抑制作用，其機制與拮抗IL-1β、抑制核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3）炎癥信號通路有關(guān)。

       柚皮苷在相關(guān)病原菌的防治中有顯著(zhù)作用。研究發(fā)現柚皮苷對變形鏈球菌 Streptococcus mutans、血鏈球菌S. sanguis、遠緣鏈球菌S. sobrinus、黏性放線(xiàn)菌Actinomyces viscosus、內氏放線(xiàn)菌 A. naeslundii 和嗜酸乳桿菌 Lactobacillus acidophilus 的最小抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）分別是 1、0.5、0.5、0.5、1、1 g/L；最小殺菌濃度（minimum bactericidal concentration，MBC）分別為 2、1、1、1、2、2 g/L，且還發(fā)現柚皮苷能夠破壞以上病原菌的正常生長(cháng)、產(chǎn)酸、產(chǎn)糖和黏附功能。同時(shí)，另有研究表明柚皮苷對黏性放線(xiàn)菌和牙齦卟啉單胞菌Porphyromonas gingivalis 的抑制作用呈時(shí)間和濃度相關(guān)性。此外，通過(guò)對比柚皮苷與抗生素、環(huán)丙沙星和四環(huán)素對銅綠假單胞菌 Pseudomonas aeruginosa 生物膜的聯(lián)合治療作用，發(fā)現與單獨治療相比，柚皮苷能夠增強環(huán)丙沙星和四環(huán)素對銅綠假單胞菌生物膜的療效。

       5、對糖尿病的緩解作用

       柚皮苷在治療糖尿病及其并發(fā)癥的應用中具有重要價(jià)值。其機制包括：①柚皮苷抑制機體酮癥酸中毒、脂質(zhì)過(guò)氧化氧；②調控 TC、TG 和LDL-C 蛋白表達；③激活 AMPK-GLUT4 蛋白表達通路，促進(jìn)葡萄糖代謝，降低胰島素抵抗；④降低 ECM 積累，增加MMP-2的表達；⑤減少自由基、SOD、ROS和CAT 積累、抑制氧化應激損傷。研究表明，柚皮苷能通過(guò)緩解鏈脲霉素誘導的氧化壓力、抑制高糖誘導的凋亡和降低活性氧水平來(lái)控制腎功能紊亂及受到傷害的程度，能明顯抑制氧化酶 NOX4 mRNA 水平及其蛋質(zhì)表達量。在研究柚皮苷對實(shí)驗性 2 型糖尿病（T2DM）大鼠的藥理作用時(shí)也表明，它可以改善 T2DM 大鼠紊亂的糖代謝和脂質(zhì)代謝，緩解胰島素抵抗，增強機體抗氧化能力和保護肝 臟。

       6、改善心肌和肝損傷

       柚皮苷對常見(jiàn)原成的體內、體外實(shí)驗性心肌損傷均具有一定的改善作用。其機制與柚皮苷調控細胞內相關(guān)凋亡因子蛋白表達，抑制心肌組織蛋白磷酸化，阻斷心肌缺血-再灌注損傷（MI/RI）和缺氧-復氧損傷（H/R）損傷后相關(guān)炎癥通路NF-κB 的激活有關(guān)。大量研究表明柚皮苷能夠改善多種原因引起的MI/RI，其不僅能夠抑制心肌組織NF-κB的抑制蛋白α（inhibitor of NF-κBα，IκBα）蛋白磷酸化，阻斷 MI/RI后NF-κB 通路的激活，還能夠改善 H/R型心肌細胞系H9c2 細胞的損傷、降低細胞凋亡率。而另有研究發(fā)現柚皮苷還可以通過(guò)下調 IL-6、NF-κB 蛋白表達水平，改善 H2O2（氧化應激型）和高糖（高糖毒 性型）分別誘導的H9c2 細胞損傷。

       柚皮苷在防治實(shí)驗性肝損傷的研究中效果顯著(zhù)，具有一定的藥理作用。其機制與柚皮苷能顯著(zhù)降低CYP450 活性，抑制I相酶代謝、促進(jìn)II相酶代謝，消除外源性物質(zhì)對肝細胞的損害有關(guān)；還與調控多種細胞內氧化酶含量，抑制肝細胞氧化損傷、凋亡，并進(jìn)一步修復損傷肝細胞有關(guān)。

       參考資料

       [1]楊新榮,竇霞,李國峰等.柚皮苷藥理作用及機制的研究進(jìn)展[J].中草藥,2022,53(10):3226-3240.

       [2]金元寶,劉萍,劉小根等.柚皮苷的生物活性研究進(jìn)展[J].中國現代醫藥雜志,2018,20(03):92-97.

       作者簡(jiǎn)介：小米蟲(chóng)，藥品質(zhì)量研究工作者，長(cháng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證