8月21日，和黃醫藥宣布，Syk抑制劑索樂(lè )匹尼布探索用于治療成人原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）的中國關(guān)鍵性3期研究ESLIM-01已達到持續應答率這一主要終點(diǎn)以及所有的次要終點(diǎn)。和黃醫藥計劃于2023年年底左右提交新藥上市申請。
索樂(lè )匹尼布是一種新型、高選擇性的口服脾酪氨酸激酶（Syk）抑制劑，每日一次口服用藥，擬用于治療血液惡性腫瘤和自身免疫性疾病。索樂(lè )匹尼布于2022年1月獲中國國家藥監局（NMPA）納入突破性治療品種，用于ESLIM-01研究所探索的適應癥。除了免疫性血小板減少癥外，索樂(lè )匹尼布用于治療溫抗體性自身免疫性溶血性貧血和惰性非霍奇金淋巴瘤的研究也在進(jìn)行中。
本次達到主要終點(diǎn)的ESLIM-01研究是一項在中國開(kāi)展的隨機、雙盲、安慰劑對照的3期臨床試驗，共納入188名既往接受過(guò)至少一種治療的慢性成人原發(fā)免疫性血小板減少癥患者。研究于2022年12月完成患者入組。該試驗成功達到了其主要終點(diǎn)，即與接受安慰劑治療的患者相比，接受索樂(lè )匹尼布治療的患者持續應答率取得了具有臨床意義和統計學(xué)意義的顯著(zhù)改善，包括總體應答率和安全性在內的所有次要終點(diǎn)也已達到。該試驗完整的研究數據將提交于近期的學(xué)術(shù)會(huì )議上發(fā)表。
此前，索樂(lè )匹尼布的概念驗證數據已于2021年美國血液學(xué)會(huì )（ASH）年會(huì )上公布，并于2023年6月發(fā)表于《柳葉刀-血液病學(xué)》（The Lancet Haematology）。這項中國1/2期研究結果顯示，索樂(lè )匹尼布為經(jīng)治的免疫性血小板減少癥患者帶來(lái)快速且持久的血小板計數改善。在接受每日一次300mg的2期臨床試驗推薦劑量（RP2D）的20名患者中，16名（80%）出現應答，8名 (40%) 患者出現持續應答。截至整個(gè)研究的24周內，僅一例出現3級或以上治療期間不良事件。支持在中國啟動(dòng)III期研究。
Syk激酶及其介導的信號通路
蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosinekinase，PTK）是一類(lèi)能夠催化ATP上γ-磷酸轉移到蛋白酪氨酸殘基上的激酶，依據是否存在于細胞膜受體，劃分為非受體型和膜受體型。Syk激酶（Spleen tyrosine kinase，脾酪氨酸激酶）與同源物ZAP-70均為是胞漿非受體型PTK，廣泛表達于B細胞、單核細胞、巨噬細胞、肥大細胞和血小板等造血細胞。其中，在B細胞領(lǐng)域進(jìn)行的Syk激酶相關(guān)研究較為深入。
Syk分子量約72kDa，定位在染色體 9q22上，兩個(gè)串聯(lián)的N端SH2（SRC同源性2）結構域和一個(gè)C末端酪氨酸激酶結構域，通過(guò)A、B接頭區域連接，域間A位于2個(gè)SH2結構域之間，域間B位于SH2結構域和C端結構域之間。Syk 蛋白缺乏肉豆蔻酰化位點(diǎn)，因此不直接附著(zhù)在細胞膜上。
Syk，屬B細胞受體范疇，磷酸化被激活后，進(jìn)一步磷酸化多個(gè)下游及相關(guān)信號通路，如控制細胞增殖的鼠肉瘤病毒同源癌基因激酶（RAS）-纖維肉瘤激酶（RAF）-有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路；控制細胞存活以及細胞因子釋放的BTK-磷脂酶Cγ2（PLCγ2）-三磷酸肌醇（IP3）-活化T細胞的Ca2+-核因子（NFAT）信號通路或BTK-PLCγ2-蛋白激酶C（PKC）-核轉錄因子-κB（NF-κB）信號通路；調節細胞生長(cháng)的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（AKT）-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路。
Syk不僅在免疫受體信號中扮演至關(guān)重要的角色，同時(shí)還調節其他不同的生物功能，包括細胞的黏附、增殖、破骨細胞成熟、血小板活化等方面。近年來(lái) Syk 在血液腫瘤、自身免疫、炎癥疾病等方向已經(jīng)成為極具吸引力的藥物靶標。
Syk抑制劑賽道競爭
鑒于 B 細胞受體信號在多種疾病中的重要的作用， Syk 抑制劑研究已日益引起人們的注意，小分子 Syk 抑制劑在近幾年得到了快速的發(fā)展，隨著(zhù)進(jìn)入臨床的藥物不斷增多，多個(gè)小分子 Syk 抑制劑已展現出開(kāi)發(fā)潛力。截至目前，全球范圍僅有福坦替尼這一款SYK抑制劑獲批上市，用于免疫性血小板較少癥，其他處于臨床階段的在研SKY小分子抑制劑約有15個(gè)左右，適應癥的探索主要集中在血液腫瘤、自身免疫性疾病、眼科疾病這三大方向。
福坦替尼（Fostamatinib）
福坦替尼是首 個(gè)被批準上市的適用于免疫性血小板減少癥患者的口服脾酪氨酸激酶（SYK）抑制劑。脾酪氨酸激酶對細胞增生、分化、免疫調節，以及細胞吞噬過(guò)程中的細胞骨架重組都具有重要作用。當TPO-RA刺激血小板產(chǎn)生并在疾病中被破壞時(shí)，福坦替尼通過(guò)保護血小板免受破壞而發(fā)揮作用。美國FDA的批準主要基于兩項平行多中心、安慰劑對照的隨機雙盲III期臨床試驗FIT1、FIT2和一項開(kāi)放標簽的臨床試驗FIT-3。在接受治療之前，患者的平均基線(xiàn)血小板水平為16 x 109/L。試驗結果表明：在接受治療14周以后，福坦替尼組有18%的患者血小板水平能夠穩定在50 x109/L以上，對照組僅有2%。在接受治療后12周內，福坦替尼組有43%的患者血小板水平可達到50 x109/L以上，對照組僅有14%。
Cerdulatinib
Cerdulatinib是一種研究性口服雙脾酪氨酸激酶（Syk）和janus激酶（JAK）抑制劑，能夠特異性抑制兩種涉及某些血液系統惡性腫瘤和自身免疫性疾病的關(guān)鍵細胞信號通路。目前已有充分的理由在B細胞惡性腫瘤中抑制Syk（B細胞受體通路）和JAK（細胞因子受體），這兩個(gè)靶點(diǎn)均表現出會(huì )促進(jìn)癌細胞生長(cháng)和存活。此外，臨床前數據表明Syk和JAK在PTCL腫瘤存活中扮演重要角色。2018年，FDA授cerdulatinib治療外周T細胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）的孤兒藥資格認定。一項正在進(jìn)行的II期研究探索了SYK抑制劑Cerdulatinib在PTCLs和皮膚T細胞淋巴瘤患者中的療效，研究結果顯示在PTCLs隊列的45例中ORR為35%、CR率為31%。
IC-265
IC-265是一種由高度選擇性且強效的Syk酪氨酸激酶抑制劑組成的滴眼液，不僅具有廣泛的抗炎功效，還具有減輕過(guò)敏性結膜炎體征方面的療效。IC-265由IACTA公司開(kāi)發(fā)，兆科眼科獲得該藥在大中華區及若干東南亞地區開(kāi)發(fā)、制造及銷(xiāo)售獨家許可。目前，IC-265治療過(guò)敏性結膜炎的2期臨床試驗已完成。此外，IC-265還擬開(kāi)發(fā)治療干眼癥和葡萄膜炎。
結語(yǔ)
福坦替尼的獲批增強了人們對 Syk 抑制劑研發(fā)的信心，但其存在的低選擇性引起的劑量毒 性等問(wèn)題日益暴露，選擇性高和耐受性好的新2一代 Syk 抑制劑的開(kāi)發(fā)迫在眉睫。另外針對類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎等適應證臨床試驗的紛紛失利，人們開(kāi)始思考是否僅抑制 Syk 不能產(chǎn)生足夠的療效，因此 Syk 抑制劑開(kāi)發(fā)的一個(gè)新方向是雙靶點(diǎn)抑制劑，如 Syk/JAK 雙靶點(diǎn)抑制劑在自身免疫性疾病中運用前景廣闊、 Syk/FLT3 雙靶點(diǎn)抑制劑對FTL3突變的白血病極具治療潛力。同時(shí)組合療法也是提升療效的重要策略，例如 Syk 抑制劑與 BTK、PI3Kδ 等抑制劑的聯(lián)用，其在臨床上初步顯示出較強的抑制腫瘤效果以及不易產(chǎn)生耐藥性的優(yōu)勢，這對 Syk 抑制劑的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)具有重要意義。
參考來(lái)源
1.各公司官網(wǎng)
2.Liu X,Zhou H,Hu Y,Yin J,Li J,Chen W,Huang R,Gong Y,Luo C,Mei H,Ding B,Gu C,Sun H,Leng Y,Ji D,Li Y,Yin H,Shi H,Chen K,Wang J,Fan S,Su W,Yang R.Sovleplenib(HMPL-523),a novel Syk inhibitor,for patients with primary immune thrombocytopenia in China:a randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 1b/2 study.Lancet Haematol.2023 Apr 4:S2352-3026(23)00034-0.
3.FEBS Letters 584 （2010） 4933–4940. doi:10.1016/j.febslet.2010.08.006
4.《小分子脾酪氨酸激酶抑制劑臨床研究進(jìn)展》藥學(xué)進(jìn)展
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