1月4日，CDE官網(wǎng)顯示和記黃埔醫藥（上海）有限公司的「HMPL-523乙酸鹽片」擬納入突破性治療品種，針對單藥治療既往至少接受過(guò)一種抗ITP標準藥物[僅包括糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白和艾曲泊帕（或相同機制藥物）中的一種]治療無(wú)效或在治療后復發(fā)的成人原發(fā)慢性ITP患者。
ITP，即原發(fā)免疫性血小板減少癥，以往稱(chēng)特發(fā)性血小板減少性紫癜，是一種以體液免疫和細胞免疫介導的血小板過(guò)度破壞和巨核細胞成熟障礙為特征的獲得性出血性疾病，常見(jiàn)的臨床表現為皮膚黏膜出血、月經(jīng)過(guò)多，甚至內臟或顱內出血，可危及生命。ITP可在各個(gè)年齡階段發(fā)病，一般兒童多為急性型，成人多為慢性型。據統計，成人ITP的發(fā)病率為每年3.3/100 000，患病率為9.5/100 000。目前ITP的治療方法包括類(lèi)固醇、血細胞生成促進(jìn)劑（TPO受體激動(dòng)劑）和脾切除術(shù)，但并非所有患者都能夠采用現有的療法得到充分的治療，目前該領(lǐng)域仍存在尚未滿(mǎn)足的需求。
HMPL-523是一種新型高選擇性脾酪氨酸激酶（Syk）抑制劑，被開(kāi)發(fā)用于治療腫瘤和免疫性疾病。在2021年ASH年會(huì )上公布的HMPL-523治療成人ITP的隨機雙盲、安慰劑對照1b期研究結果顯示：HMPL-523 300mg QD起效迅速且持久，客觀(guān)緩解率（ORR）高達80%，持續緩解率達40%。安全性方面，劑量遞增階段100-400mg隊列均未發(fā)生劑量限制性**，HMPL-523最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件（TRAE）為肝酶升高，均為1級。正是基于該1b期研究結果，HMPL-523擬納入突破性治療品種。
Syk和ZAP-70同屬一個(gè)PTK家族，廣泛表達于肥大細胞、嗜堿性粒細胞、B細胞和血小板等造血細胞中。Syk磷酸化被激活后，進(jìn)一步磷酸化多個(gè)下游及相關(guān)信號通路，如控制細胞增殖的鼠肉瘤病毒同源癌基因激酶（RAS）-纖維肉瘤激酶（RAF）-有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路；控制細胞存活以及細胞因子釋放的BTK-磷脂酶Cγ2（PLCγ2）-三磷酸肌醇（IP3）-活化T細胞的Ca2+-核因子（NFAT）信號通路或BTK-PLCγ2-蛋白激酶C（PKC）-核轉錄因子-κB（NF-κB）信號通路；調節細胞生長(cháng)的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（AKT）-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路。
目前全球首 款Syk抑制劑已經(jīng)出線(xiàn)，即Rigel pharmaceuticals公司的Fostamatinib（商品名：Tavalisse）。Tavalisse是目前首 個(gè)且唯一獲批的口服Syk抑制劑，2018年4月被FDA批準用于治療對之前治療療效不佳的慢性成人ITP患者。該藥由Rigel pharmaceuticals公司開(kāi)發(fā)，2018年10月Kissei Pharmaceutical獲得該藥在日本、大中華區和韓國的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權利。2021年8月，創(chuàng )響生物又從Kissei Pharmaceutical公司獲得Fostamatinib在中國大陸、中國香港特別行政區和中國澳門(mén)特別行政區的獨家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權利。去年12月，Kissei Pharmaceutical宣布該藥在日本開(kāi)展的3期臨床研究取得陽(yáng)性陽(yáng)性頂線(xiàn)結果：Tavalisse治療組實(shí)現穩定血小板應答的患者比例顯著(zhù)高于安慰劑組，且研究者未發(fā)現新的或異常的安全性問(wèn)題。
此外，目前全球還有多款在研Syk抑制劑，詳見(jiàn)下表。
• SYHX1901是雙靶點(diǎn)抑制劑，對JAK和SyK激酶各亞型均有較強的抑制活性，在自身免疫相關(guān)性疾病方面具有廣譜開(kāi)發(fā)潛力。臨床前研究顯示，SYHX1901藥效靶點(diǎn)選擇性高，可顯著(zhù)改善SLE皮膚病變，降低關(guān)節炎指數評分，具有優(yōu)異的體內外活性和良好的安全性。
• OT-202是歐康維視研發(fā)的一款用于干眼癥的創(chuàng )新局部靶向療法，作用靶點(diǎn)為Syk，通過(guò)抑制Syk激酶活性，達到抗炎的作用。在豚鼠免疫型干眼模型和小鼠東莨菪堿干眼模型中展示了顯著(zhù)的治療效果和抗炎作用，毒理學(xué)研究中顯示其在動(dòng)物體內耐受良好。
• entospletinib是吉利德2010年收購CGI Pharmaceuticals獲得的一款Syk抑制劑，被開(kāi)發(fā)用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎和其他炎癥性疾病。2020年7月，Kronos Bio與吉利的達成一項協(xié)議，獲得吉利德的Syk抑制劑資產(chǎn)組合（包括entospletinib和lanraplenib）。
縱觀(guān)目前在研Syk抑制劑，和黃醫藥的HMPL-523進(jìn)展相對較快，期待其可以早日獲批上市，給ITP患者提供新選擇。
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