6月21日，艾伯維遞交的「維奈克拉片」5.1類(lèi)進(jìn)口申請獲CDE受理。維奈克拉片（唯可來(lái)®）是我國首 個(gè)獲批的B細胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）抑制劑，2020年12月被NMPA附條件批準，聯(lián)合阿扎胞苷用于治療因合并癥不適合接受強誘導化療，或者年齡75歲及以上的新診斷的成人急性髓系白血病（AML）患者。
BCL-2在細胞凋亡（程序性細胞死亡）中發(fā)揮重要作用，可阻止一些細胞（包括淋巴細胞）的凋亡，在某些類(lèi)型癌癥中過(guò)度表達，與耐藥性的形成相關(guān)。維奈克拉通過(guò)選擇性抑制BCL-2的功能，恢復細胞的通訊系統，讓癌細胞自我毀滅，達到治療腫瘤的目的。
目前，維奈克拉已在美國獲批多個(gè)適應癥：?jiǎn)嗡幹委煷嬖?7p刪除突變且既往已接受至少一種療法的慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者（FDA 2016/04）；聯(lián)合Rituxan（美羅華）治療存在或不存在17p刪除突變且既往已接受至少一種療法治療的CLL或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者（FDA 2018/06）；聯(lián)合一種低甲基化劑（阿扎胞苷[AZA]或地西他濱[DAC]）或低劑量阿糖胞苷（LD-AC），一線(xiàn)治療新確診的年齡在75歲及以上的老年AML患者，或因同時(shí)存在其他疾病而不適合進(jìn)行強化誘導化療的AML成人患者（FDA 2018/11）；聯(lián)合Gazyva（奧比妥珠單抗）治療先前沒(méi)有接受過(guò)治療的CLL成人患者（FDA 2019/05）。
此外，維奈克拉聯(lián)合伊布替尼的固定療程方案于2022年8月在歐盟被批準用于既往未經(jīng)治療的CLL成人患者。
維奈克拉（venetoclax）由艾伯維與羅氏合作開(kāi)發(fā)，雙方共同負責其在美國市場(chǎng)的商業(yè)化（商品名：Venclexta），艾伯維負責美國以外市場(chǎng)的商業(yè)化（商品名：Venclyxto）。
維奈克拉市場(chǎng)表現不錯。據艾伯維公司財報，2018年至2022年Venclexta的銷(xiāo)售額分別為3.44億美元、7.92億美元、13.37億美元、18.2億美元、20.09億美元。
在國內，維奈克拉僅被批準聯(lián)合阿扎胞苷治療年齡75歲及以上或因合并癥不適于接受強誘導化療的新診斷成人AML患者，而且上述適應癥已進(jìn)入2022年國家醫保。
除了治療AML，維奈克拉在國內還被開(kāi)發(fā)用于治療復發(fā)或難治性CLL/SLL、復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征（MDS）等疾病。此次維奈克拉在國內申報何種適應癥還不明確，不過(guò)這都距離其在國內擴大適應癥人群又近一步。
關(guān)于BCL-2及其抑制劑
B細胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）是最早發(fā)現的與細胞凋亡密切相關(guān)的蛋白。依據結構、功能不同，BCL-2家族蛋白分為三類(lèi)：抑制細胞凋亡的蛋白，如BCL-2、Mcl-1和Bcl-xL等；促進(jìn)細胞凋亡的蛋白，如Bak、Bax等；含BH3結構域的促細胞凋亡蛋白，如Bad、Puma等。
當細胞受到多種內源性凋亡信號（如細胞因子缺失、藥物誘導等）刺激時(shí)，BCL-2蛋白家族成員調控線(xiàn)粒體通透性轉變孔（MPTP）不可逆地過(guò)度開(kāi)放，導致膜間隙的細胞色素C進(jìn)入胞漿與凋亡蛋白活化因子-1（Apaf-1）結合，募集Caspase-9前體，使其通過(guò)自我剪切活化。活化的Caspase-9激活下游Caspase-3介導的級聯(lián)反應，引起細胞凋亡。
研究發(fā)現，BCL-2在人類(lèi)的多種腫瘤組織和細胞中過(guò)表達，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及治療抵抗密切相關(guān)。因此，BCL-2成為腫瘤藥物研發(fā)的新靶標。
早期BCL-2制劑由于缺乏選擇性，可同時(shí)抑制BCL-2、Bcl-xl、Bcl-w等蛋白，雖在臨床前表現出很好的抗腫瘤活性，但進(jìn)入臨床時(shí)發(fā)現有很強的血小板毒 性。后續研究發(fā)現Bcl-xl在血小板上高表達，因此非選擇性BCL-2抑制劑因為血小板毒 性無(wú)法達到有效的治療窗，只能降低劑量采取聯(lián)合治療等方式應用于臨床。直到艾伯維和羅氏合作開(kāi)發(fā)的特異性小分子BCL-2抑制劑維奈克拉（ABT-199）出現，BCL-2抑制劑的成藥性得到解決。
目前，全球僅維奈克拉一款BCL-2抑制劑獲批上市。此外，全球還有多款在研BCL-2抑制劑進(jìn)入臨床試驗階段，詳見(jiàn)下表。其中艾伯維的Navitoclax進(jìn)展相對較快，已進(jìn)入3期臨床。
navitoclax是一種首 創(chuàng )口服BCL-XL/BCL-2抑制劑。2022 EHA上公布的navitoclax治療骨髓纖維化（MF）的2期REFINE研究數據顯示：在先前沒(méi)有接受過(guò)JAK抑制劑的MF患者中，navitoclax與JAK抑制劑ruxolitinib（魯索替尼）聯(lián)合治療，患者的脾 臟體積和癥狀表現出改善。
Lisaftoclax、Pelcitoclax等幾款BCL-2抑制劑處于2期臨床。其中Lisaftoclax（APG-2575）是全球第二、國內首 個(gè)進(jìn)入關(guān)鍵注冊臨床階段且具有明確療效的BCL-2選擇性抑制劑，正在全球范圍內開(kāi)展涉及多個(gè)血液腫瘤和實(shí)體瘤適應癥的臨床試驗。與維奈克拉相比，APG-2575半衰期更短，藥物暴露量更少，潛在降低腫瘤溶解綜合征風(fēng)險，安全性更強。2023 ASCO上公布的APG-2575在中國R/R CLL/SLL患者開(kāi)展的研究數據顯示：APG-2575單藥治療在所有三個(gè)劑量組中均表現出良好安全性。此外，2023 AACR 上公布的臨床前研究數據顯示：APG-2575聯(lián)合奧雷巴替尼在伊馬替尼耐藥的胃腸間質(zhì)瘤（GIST）中具有協(xié)同抗腫瘤效應，有望給接受伊馬替尼或其它TKI藥物治療后出現耐藥的GIST患者帶來(lái)全新治療策略。
Pelcitoclax（APG-1252）是亞盛醫藥自主研發(fā)的新型高效小分子藥物，可通過(guò)選擇性抑制BCL-2及Bcl-xL蛋白修復細胞凋亡。在臨床前腫瘤模型中，APG-1252 對廣泛腫瘤類(lèi)型均有抵抗活性，包括小細胞肺癌（SCLC） 、淋巴瘤、結腸癌 (CRC) 及轉移性乳腺癌 (MBC)。
BGB-11417是百濟神州自主研發(fā)的一種新型的強效、高選擇性BCL-2抑制劑，在生化試驗中表現出的效力達到維奈克拉的的10倍以上。2022ASH會(huì )議上公布了BGB-11417-101期試驗的早期數據顯示：R/R CLL患者使用BCB-11417單藥治療的總緩解率（ORR）為67%，使用聯(lián)合治療方案的ORR為95%；未經(jīng)治療的CLL患者使用聯(lián)合療法的ORR達到100%，中位隨訪(fǎng)時(shí)間分別為13.4個(gè)月、11.1個(gè)月和3.5個(gè)月。此外，與200mg劑量的維奈克拉相比，40mg劑量的BGB-11417可使絕 對淋巴細胞計數(ALC)減少90%。
FCN-338是復星醫藥自主研發(fā)的BCL-2選擇性小分子抑制劑，2020年7月在國內獲批臨床，治療血液系統惡性腫瘤。2021年10月，FCN-338在國內獲批第二項臨床試驗，用于治療復發(fā)或難治性B細胞淋巴瘤。2020年10月，復星醫藥宣布授予禮來(lái)在除中國大陸、中國香港及中國澳門(mén)地區之外的全球其它區域獨家開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化FCN-338的權益，交易金額高達4.4億美元。
麓鵬制藥也研發(fā)了兩款BCL-2抑制劑，其中LP-108是基于蛋白晶體結構的藥物設計而自主研發(fā)的一種新型、高效BCL-2選擇性抑制劑，2022年10月在國內獲批臨床，聯(lián)合阿扎胞苷治療AML、骨髓增生異常綜合征（MDS）或慢性粒-單核細胞白血病（CMML）。
EHA 2023上公布的數據顯示：LP-108單藥或聯(lián)合阿扎胞苷治療復發(fā)/難治MDS、CMML或AML的總體安全性良好，而且LP-108在多種類(lèi)型B細胞NHL患者中以及既往接受過(guò)BTKi治療的患者中均顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性。
LP-118是新一代BCL-2抑制劑，同時(shí)靶向BCL-2和BCL-xL，可以克服BCL-2突變導致的對第一代抑制劑維奈托克的耐藥。ASH 2022上公布的三項研究數據顯示：LP-118在有效抑制多發(fā)性骨髓瘤（MM）、急性髓性白血病（AML）和T細胞急性淋巴細胞白血病（T-ALL）的同時(shí)，還能夠克服多種獲得性耐藥，且安全性亮眼。
除了小分子化藥，在研BCL-2抑制劑藥物類(lèi)型還涉及反義RNAi藥物。其中BP1002是一種中性電荷、摻入脂質(zhì)體的反義RNAi藥物，通過(guò)在mRNA水平而不是蛋白質(zhì)水平上靶向BCL-2，從而抑制BCL-2的蛋白質(zhì)合成。臨床前研究顯示，BP1002是針對BCL-2的有效抑制劑，其良好的安全性應使BP1002能夠與批準的藥物進(jìn)行聯(lián)合治療，并且BP1002與地西他濱的組合對venetoclax耐藥的細胞有效。
總結
自1984年BCL-2蛋白首次被發(fā)現，歷經(jīng)近四十年的發(fā)展，全球僅一款BCL-2抑制劑獲批上市。目前，全球已有多款BCL-2抑制劑進(jìn)入臨床，這些藥物主要被開(kāi)發(fā)用于治療血液系統腫瘤。值得一提的是，我國藥企也積極布局BCL-2抑制劑領(lǐng)域，尤其是亞盛醫藥、麓鵬制藥，其中復星醫藥的BCL-2抑制劑順利出海，與禮來(lái)達成對外授權。
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