6月2日，CDE官網(wǎng)顯示，康融東方(廣東)醫藥有限公司（康融東方）遞交的「伊努西單抗注射液」的上市申請獲受理。據悉，此次申報兩項適應癥，分別為原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥，以及雜合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH）。
伊努西單抗（AK102）是康方生物與東瑞制藥合資公司康融東方開(kāi)發(fā)的創(chuàng )新PCSK9單克隆抗體，開(kāi)發(fā)用于治療原發(fā)型高膽固醇血癥和混合型高脂血癥，包括純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）、雜合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH）及同時(shí)患有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的高膽固醇血癥患者。
伊努西單抗通過(guò)阻斷PCSK9與低密度脂蛋白受體（LDL-R）之間的相互作用，或抑制PCSK9的內化，實(shí)現降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、非高密度脂蛋白膽固醇（non HDL-C）和載脂蛋白B（ApoB）水平。臨床前研究表明，AK102可明顯降低血清總膽固醇（TC）和LDC-C，在高脂血癥動(dòng)物模型顯示出潛在治療作用。
2023年5月，康融東方在2023年歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì )大會(huì )（EAS 2023）上發(fā)布了伊努西單抗治療原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥患者的一項關(guān)鍵3期研究成果。結果顯示：伊努西單抗450mg Q4W或150mg Q2W治療12周均可有效降低LDL-C水平，450mg組LDL-C較基線(xiàn)下降64.90%，較安慰劑組下降59.13%；150mg組LDL-C較基線(xiàn)下降66.21%，較安慰劑組下降60.43%。
此外，伊努西單抗還可有效降低其他血脂參數，包括：血清總膽固醇（TC）、載脂蛋白 B（ApoB）、非高密度脂蛋白膽固醇（non HDL-C）水平，并呈現與LDL-C一致的趨勢。
安全性方面，研究中伊努西單抗顯示出與同靶點(diǎn)已上市PCSK9單抗藥物相似的安全性特征，發(fā)生率>5%且高于安慰劑的藥物相關(guān)不良事件僅包括注射部位不良反應。
基于四項關(guān)鍵注冊性研究（包括一項52周針對療效和安全性的雙盲對照試驗），5月底康融東方表示已向NMPA遞交關(guān)于伊努西單抗注射液的兩項適應癥的新藥上市申請，用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥，以及雜合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH）。
此次伊努西單抗上市申請正式獲CDE受理，意味著(zhù)其成為第五款申報上市的PCSK9單抗，同時(shí)也是第三款申報上市的國產(chǎn)PCSK9單抗。
關(guān)于PCSK9靶點(diǎn)及其抑制劑研究進(jìn)展
PCSK9，即前蛋白轉化酶枯草溶菌素9，是由PCSK9基因編碼的絲氨酸蛋白酶，主要由肝 臟產(chǎn)生。研究發(fā)現，PCSK9不僅與常染色體顯性遺傳高膽固醇血癥相關(guān)，還能夠有效調節體內脂質(zhì)代謝水平，影響冠心病的發(fā)生發(fā)展。
PCSK9調節脂質(zhì)代謝主要通過(guò)其與細胞表面的低密度脂蛋白受體（LDLR）發(fā)生特異性結合形成復合物并轉運至溶酶體，導致LDLR加速降解，從而使血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高。
同時(shí)，PCSK9還可通過(guò)其它作用機制調節LDL-C水平，如PCSK9的基因突變也會(huì )對LDL-C的水平有影響，PCSK9的功能獲得性突變會(huì )通過(guò)降低LDL-R水平引起高膽固醇血癥。PCSK9的功能缺失型突變則與降低LDL-C水平和冠心病風(fēng)險有關(guān)。
因此，PCSK9成為降脂藥研發(fā)的熱門(mén)靶點(diǎn)。目前，全球針對PCSK9靶點(diǎn)已批準3款藥物，其中Repatha和Praluent是兩款PCSK9靶向單抗，Leqvio是一款小分子干擾核糖核酸（siRNA）藥物。這三款藥物均通過(guò)皮下注射給藥，但給藥頻率有所不同，其中Leqvio明顯優(yōu)于Repatha和Praluent：Praluent每?jì)芍芷は陆o藥一次；Repatha每?jì)芍芑蛎吭缕は陆o藥一次；Leqvio在第0、3個(gè)月各給藥一次后，維持期每6個(gè)月給藥一次。
全球已獲批的PCSK9靶向藥
市場(chǎng)表現上，安進(jìn)的Repatha表現最好，2022年銷(xiāo)售額高達12.96億美元。賽諾菲/再生元的Praluent憑著(zhù)一張加速審評券在美國率先獲批，但由于和安進(jìn)之間漫長(cháng)的專(zhuān)利之爭，Praluent的表現一般。諾華的Leqvio雖上市較晚，但銷(xiāo)售額迅猛增長(cháng)，僅2022年第一季度的收入就超過(guò)2021年全年，2022年銷(xiāo)售額達1.12億美元。據GlobalData預測，Leqvio 2027年銷(xiāo)售額有望達到25億美元，超過(guò)Repatha和Praluent。
此外，據藥渡數據，目前全球還有多款在研PCSK9靶向藥，詳見(jiàn)下表。在研PCSK-9靶向藥藥物類(lèi)型多樣，涉及單抗、重組融合蛋白、環(huán)肽、多肽、ASO療法、類(lèi)抗體蛋白藥和疫苗等，這也導致其給藥方式也有所不同。
研發(fā)進(jìn)度上，托萊西單抗、昂戈瑞西單抗、伊努西單抗進(jìn)展相對較快。其中信達生物的托萊西單抗是首 個(gè)申報上市的國產(chǎn)PCSK-9抑制劑，2022年6月其在國內上市申請獲CDE受理，申報的適應癥為：原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型血脂異常。
君實(shí)生物的昂戈瑞西單抗是第二款申報上市的國產(chǎn)PCSK-9抑制劑，2023年4月，昂戈瑞西單抗用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性和非家族性）和混合型血脂異常，以及用于成人或12歲以上青少年的純合子型家族性高膽固醇血癥的兩項適應癥上市申請獲CDE受理。
此外，我國還有多家藥企布局PCSK9靶點(diǎn)，如恒瑞醫藥、天廣實(shí)生物、天士力生物、信立泰、瑞博生物，其中信立泰已有兩款PCSK9靶向藥進(jìn)入臨床。整體來(lái)看，我國藥企在PCSK9領(lǐng)域即將進(jìn)入收獲期，三款新藥陸續報產(chǎn)，恒瑞醫藥的SHR-1209也已進(jìn)入3期臨床。期待未來(lái)有更多的PCSK9靶向藥獲批上市，造福廣大高膽固醇血癥和高脂血癥患者。
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