前言

       “持續(xù)穩(wěn)定性考察主要針對(duì)市售包裝藥品，但也需兼顧待包裝產(chǎn)品。例如，當(dāng)待包裝產(chǎn)品在完成包裝前，或從生產(chǎn)廠運(yùn)輸?shù)桨b廠，還需要長(zhǎng)期貯存時(shí)，應(yīng)當(dāng)在相應(yīng)的環(huán)境條件下，評(píng)估其對(duì)包裝后產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。此外，還應(yīng)當(dāng)考慮對(duì)貯存時(shí)間較長(zhǎng)的中間產(chǎn)品進(jìn)行考察”；

       “持續(xù)穩(wěn)定性考察應(yīng)當(dāng)有考察方案，結(jié)果應(yīng)當(dāng)有報(bào)告。用于持續(xù)穩(wěn)定性考察的設(shè)備（尤其是穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)備或設(shè)施）應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)和維護(hù)”；

       “持續(xù)穩(wěn)定性考察的時(shí)間應(yīng)當(dāng)涵蓋藥品有效期，考察方案應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容：每種規(guī)格、每個(gè)生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù)；相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗(yàn)方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗(yàn)方法；檢驗(yàn)方法依據(jù)；合格標(biāo)準(zhǔn)；容器密封系統(tǒng)的描述；試驗(yàn)間隔時(shí)間（測(cè)試時(shí)間點(diǎn)）；貯存條件（應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對(duì)應(yīng)的《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)條件）；檢驗(yàn)項(xiàng)目，如檢驗(yàn)項(xiàng)目少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含的項(xiàng)目，應(yīng)當(dāng)說明理由”；

       “考察批次數(shù)和檢驗(yàn)頻次應(yīng)當(dāng)能夠獲得足夠的數(shù)據(jù)，以供趨勢(shì)分析。通常情況下，每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少每年應(yīng)當(dāng)考察一個(gè)批次，除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)”；

       “某些情況下，持續(xù)穩(wěn)定性考察中應(yīng)當(dāng)額外增加批次數(shù)，如重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品應(yīng)當(dāng)列入穩(wěn)定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也應(yīng)當(dāng)考慮列入考察，除非已經(jīng)過驗(yàn)證和穩(wěn)定性考察”；

       “關(guān)鍵人員，尤其是質(zhì)量受權(quán)人，應(yīng)當(dāng)了解持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果。當(dāng)持續(xù)穩(wěn)定性考察不在待包裝產(chǎn)品和成品的生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行時(shí)，則相關(guān)各方之間應(yīng)當(dāng)有書面協(xié)議，且均應(yīng)當(dāng)保存持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果以供藥品監(jiān)督管理部門審查”；

       “應(yīng)當(dāng)對(duì)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異常趨勢(shì)進(jìn)行調(diào)查。對(duì)任何已確認(rèn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重大不良趨勢(shì)，企業(yè)都應(yīng)當(dāng)考慮是否可能對(duì)已上市藥品造成影響，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)實(shí)施召回，調(diào)查結(jié)果以及采取的措施應(yīng)當(dāng)報(bào)告當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門”；

       “應(yīng)當(dāng)根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料，包括考察的階段性結(jié)論，撰寫總結(jié)報(bào)告并保存。應(yīng)當(dāng)定期審核總結(jié)報(bào)告”。

       —Quality Control—

       質(zhì)量控制管理｜穩(wěn)定性考察管理

       持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求。藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量控制部門要做好持續(xù)穩(wěn)定性考察，需要從五方面考慮：建立持續(xù)性考察方案；按照方案開展持續(xù)性考察；撰寫持續(xù)性考察總結(jié)報(bào)告；相關(guān)的文件化信息管理。

       首先，建立持續(xù)性考察方案。考察方案應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容：每種規(guī)格、每個(gè)生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù)；相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗(yàn)方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗(yàn)方法；檢驗(yàn)方法依據(jù)；合格標(biāo)準(zhǔn)；容器密封系統(tǒng)的描述；試驗(yàn)間隔時(shí)間（測(cè)試時(shí)間點(diǎn)）；貯存條件（應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對(duì)應(yīng)的《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)條件）；檢驗(yàn)項(xiàng)目，如檢驗(yàn)項(xiàng)目少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含的項(xiàng)目，應(yīng)當(dāng)說明理由。第一、每種規(guī)格都需要進(jìn)行考察。第二、需要考察感官指標(biāo)、物理和化學(xué)指標(biāo)、微生物指標(biāo)，必要時(shí)要考察毒理學(xué)指標(biāo)，并且要考慮檢驗(yàn)方法。第三、制定檢驗(yàn)方法的依據(jù)。第四、合格標(biāo)準(zhǔn)。第五、容器密封性系統(tǒng)的描述，即包裝形式。第五、試驗(yàn)間隔時(shí)間。如果產(chǎn)品的預(yù)定有效期在1年或1年以內(nèi)，穩(wěn)定性試驗(yàn)原則上應(yīng)在前3個(gè)月每月試驗(yàn)1次，以后每3個(gè)月試驗(yàn)1次。如果產(chǎn)品的預(yù)定有效期在1年以上，穩(wěn)定性試驗(yàn)原則上應(yīng)在第1年每3個(gè)月試驗(yàn)1次，第2年每6個(gè)月試驗(yàn)1次，以后每年試驗(yàn)1次。第六、檢驗(yàn)項(xiàng)目，必須按照成品標(biāo)準(zhǔn)所要求的項(xiàng)目進(jìn)行全項(xiàng)目檢測(cè)，否則要說明理由。

       其次，按照方案開展持續(xù)性考察。質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室，按照《持續(xù)穩(wěn)定性考察方案》開展考察。

       第一、按照策劃的方法進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定性考察樣品的包裝和貯存。

       第二、按照策劃的頻率和方法進(jìn)行取樣。

       第三、按照策劃的頻率進(jìn)行檢測(cè)。這里要對(duì)檢測(cè)人員、機(jī)器、穩(wěn)定性考察樣品、穩(wěn)定性考察方法、環(huán)境進(jìn)行確認(rèn)。第四、檢測(cè)結(jié)果要按照方法要求進(jìn)行報(bào)告，并經(jīng)過主管人員審核。

       再次，撰寫持續(xù)性考察總結(jié)報(bào)告。質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室相關(guān)人員要按照考察結(jié)果，撰寫《持續(xù)穩(wěn)定性考察報(bào)告》。報(bào)告要確定結(jié)論。應(yīng)當(dāng)對(duì)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異常趨勢(shì)進(jìn)行調(diào)查。對(duì)任何已確認(rèn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重大不良趨勢(shì)，企業(yè)都應(yīng)當(dāng)考慮是否可能對(duì)已上市藥品造成影響，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)實(shí)施召回，調(diào)查結(jié)果以及采取的措施應(yīng)當(dāng)報(bào)告當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門。另外，年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧，也應(yīng)對(duì)《持續(xù)穩(wěn)定性考察》結(jié)果進(jìn)行回顧。同時(shí)，根據(jù)《持續(xù)穩(wěn)定性考察》結(jié)論對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行調(diào)整。

       最后，相關(guān)的文件化信息。持續(xù)性考察方案；穩(wěn)定性考察樣品記錄；取樣記錄；檢驗(yàn)記錄；持續(xù)性考察總結(jié)報(bào)告；必要時(shí)，廢棄物處置記錄；必要時(shí)，發(fā)票。穩(wěn)定性考察文件應(yīng)當(dāng)長(zhǎng)期保存。

       作者簡(jiǎn)介：老陳，質(zhì)量管理專家，從事食品與制藥行業(yè)質(zhì)量管理和質(zhì)量控制相關(guān)工作近二十年，歷任QA主管、質(zhì)量部長(zhǎng)、質(zhì)量經(jīng)理和生產(chǎn)廠長(zhǎng)等職。在國(guó)內(nèi)著名的跨國(guó)明膠企業(yè)負(fù)責(zé)質(zhì)量和食品安全管理體系管理工作。     

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