近年來(lái)，隨著(zhù)中藥天然產(chǎn)物的研究深入，發(fā)現其活性單體和衍生物能通過(guò)抑制氧化應激、調控血管活性物質(zhì)釋放、減輕機體炎癥、平衡凝血與抗凝血系統等途徑調控內皮細胞功能，在內皮保護和動(dòng)脈粥樣硬化防治方面具有多途徑、多環(huán)節、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢。（《上篇--中藥天然產(chǎn)物調控內皮細胞干預動(dòng)脈粥樣硬化的機制研究進(jìn)展》）

         常見(jiàn)調節血管內皮細胞、影響動(dòng)脈粥樣硬化的天然產(chǎn)物

       1、淫羊藿苷

       研究發(fā)現淫羊藿苷10, 30 mg/kg 在治療ApoE-/-小鼠和 HUVECs 中，能降低ROS產(chǎn)生，提高 eNOS 活性，增加內皮依賴(lài)性的血管舒張，改善內皮功能。同時(shí)，淫羊藿苷3.0 mg/kg 使大鼠血清中 NO、SOD 的含量顯著(zhù)升高，降低乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase, LDH）、丙二醛（ malondialdehyde,MDA）含量，增強機體抗脂質(zhì)過(guò)氧化反應，提高機體清除氧自由基，減輕自由基損傷。另外，淫羊藿苷 10 mg/kg 可降低 VCAM-1、 ICAM-1 和 E-選擇蛋白的表達，抑制單核細胞和內皮細胞的黏附，改善 As 病變。而淫羊藿苷5 mg/kg 能改善高膽固醇飲食家兔血清中甘油三酯(triglyceride, TG)、低密度脂蛋白膽固醇水平，降低血液流變學(xué)參數，抑制血小板聚集和脂質(zhì)代謝，從而降低 As 發(fā)生風(fēng)險。

       2、葛根黃酮

       葛根總黃酮抗氧化和對內皮細胞的保護作用主要體現在提高人臍靜脈內皮細胞(HUVECs)的存活率，降低 ROS 水平。葛根總黃酮 40, 80, 160 mg/L 可使超氧化物歧化酶(SOD)升高，導致 MDA 抗氧化作用下降，上調 eNOS 的表達。葛根素是一種單一異黃酮，葛根素25～200μmol/L 具有較強的抗血小板聚集作用，其作用機制與抑制血小板釋放 5-羥色胺，抑制血小板生成 TXA2 有關(guān)。研究發(fā)現，葛根素 50～100 mg/kg灌胃 21 天后，可以升高內皮依賴(lài)性舒張功能因子 NO、 PGI2 的血清水平，使頸動(dòng)脈內膜/中膜比值顯著(zhù)降低，再內皮化區域顯著(zhù)增加。同時(shí)，葛根素可通過(guò)提高血管活性物質(zhì)濃度，擴張血管，加速大鼠血管損傷部位的再內皮化，抑制頸動(dòng)脈新內膜增厚，預防 As的發(fā)展。

       3、黃芪甲苷

       研究發(fā)現，黃芪甲苷20, 50, 100μmol/L 可以抑制 H2O2 刺激產(chǎn)生超陰離子的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶 4 表達，抑制 eNOS 解偶聯(lián)，提高 NO 的可獲得性。黃芪甲苷 50 mg/kg 可抑制異 丙 腎上腺素誘導的 SD 大鼠超氧陰離子的產(chǎn)生、阻止四氫生物蝶呤的氧化、提高 eNOS 和 NO 水平，表明黃芪甲苷可通過(guò)抑制 eNOS 解偶聯(lián)和NADPH 氧化酶-ROS-NF-κB 途徑來(lái)減輕氧化應激，從而改善血管功能。另外有研究發(fā)現，黃芪甲苷 10, 20, 50 μmol/L 可以使細胞培養上清中促炎癥細胞因子 TNF-α 和 IL-6 表達減少，降低細胞凋亡，增加細胞活力。在高脂ApoE-/-小鼠誘導 As 的研究中，黃芪甲苷 5 mg/kg 可降低組外周血清中 IL-6 和 TNF-α 水平，提高白細胞介素-10(interleukin-1, IL-10)水平。表明黃芪甲苷可以降低炎癥因子分泌，抑制炎癥反應，抵御內皮細胞的損傷。炎癥發(fā)生時(shí)，促炎細胞因子水平上調，增強 VCAM-1、ICAM-1 表達，促使白細胞黏附于血管內皮細胞并穿過(guò)血管內皮遷移至內膜。

       4、三七皂苷

       三七總皂苷25, 50, 100 μg/mL 不同劑量均可使細胞活力和 SOD 活性增強，減少 MDA 和 ROS 生成，表明三七總皂苷可抵抗內皮細胞氧化應激損傷，進(jìn)而改善As。三七總皂苷50, 100, 200 mg/kg，可不同程度上調氧化應激相關(guān)基因(Nrf2、HO-1、SOD1和SOD2)的表達水平，具有顯著(zhù)的體外抗炎抗氧化作用和體內抗 As 斑塊形成的作用。三七總皂苷0.4, 0.8, 1.2 mg/L 隨著(zhù)不同組別之間劑量增加，細胞上清液中 NO 分泌水平增加，ET-1 降低，同時(shí)檢測到 ET-1mRNA 表達降低，表明三七總皂苷對內皮功能具有調節作用。在高脂肪兔誘導 As 模型中發(fā)現，三七總皂苷 100 mg/kg 可提高血清NO 含量，增加NOS 活性，降低血清 ET-1含量。通過(guò)調節血管內皮細胞的活性物質(zhì)分泌，促進(jìn)對內皮細胞功能的保護。

       三七皂苷 100 mg/kg 能抑制整合素活化、黏附分子表達、以及白介素-18 和白細胞介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)等炎癥因子的釋放。在使用三七皂苷治療后發(fā)現 NF-κB/p65的表達被減弱，表明三七皂苷可通過(guò)抗炎作用和調節血脂分布對 As 產(chǎn)生治療作用，并涉及 NF-κB 信號通路，起到減輕 As 的作用。另外，三七皂苷 Rb1 0.01～10 μmol/L 可通過(guò)阻斷血小板膜上受體調控的鈣通道而減少凝血酶引起的細胞外Ca2+內流作用，或直接抑制胞內儲存Ca2+的釋放，降低血小板內 Ca2+濃度，從而共同抑制凝血過(guò)程的發(fā)生。

       5、丹參素

       研究發(fā)現，丹參素3～10 mg/kg 可通過(guò) Akt-ERK1/2-Nrf2 信號通路降低肌酸激酶和 LDH 水平，清除 ROS的活性，增強內源性抗氧化劑如 SOD、 過(guò)氧化氫酶(catalase, CAT)、 MDA、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase, GSH-Px)和血紅素加氧酶-1(heme oxygenase-1, HO-1)的活性，改善血管內皮細胞抗氧化防御系統。丹參素 67.5 mg/kg 能減輕“泡沫細胞”的聚集，減少泡沫細胞數量，降低主動(dòng)脈內皮細胞中促炎因子 TNF-α 和 ICAM-1 的表達，能保護血管內皮。同時(shí)，丹參素 40 mg/kg 可以降低 VCAM-1 表達，抑制炎癥反應，減弱 ApoE-/-小鼠的 As 發(fā)展。丹參的另一種提取物，丹參多酚酸鹽 100mg/L 能降低細胞 MDA 水平，降低炎性因子IL-6、IL-1β、TNF-α 的表達和釋放，增加細胞內SOD 水平和 Nrf2 的表達，其機制可能與誘導 HUVECs 細胞上調 Nrf2，減輕炎癥級聯(lián)反應，從而發(fā)揮保護內皮的作用有關(guān)。另外發(fā)現，丹參多酚酸鹽 20 mg/kg 可降低高脂大鼠血清TNF-α、IL-1β、IL-6、MDA 含量，提高 IL-10、SOD、GSH-Px 含量，機制是通過(guò)調節脂代謝，抑制炎癥改善 AS。此外，丹參素具有優(yōu)良的抗血小板聚集和抗血栓形成的藥理作用其機制與抑制 TXA2 合成酶有關(guān)。

       丹酚酸B 是從中藥丹參中分離提取得到的一種水溶性成分，具有保護血管內皮、改善微循環(huán)、抗炎、抗感染等作用。研究發(fā)現，丹酚酸B 50 mg/kg 可增加小鼠單核巨噬細胞系 RAW264.7細胞中的 HO-1 的活性，抑制精氨酸酶活性，減少活性氧的產(chǎn)生而增加離體小鼠主動(dòng)脈NO 的生成，發(fā)揮抗 As 的活性。

       6、川芎嗪

       川芎嗪是從中藥川芎中分離提純得到的一種酰胺類(lèi)生物堿，具有擴張血管，阻滯鈣通道、抗血小板聚集等功效。Ang-II 能誘導內皮細胞產(chǎn)生大量 ROS，增強細胞內超氧陰離子活動(dòng)， 激活 ERK 和 JNK 磷酸化，導致內皮細胞損傷，而川芎嗪100 mol/L 可抑制 Ang-II 誘導的血管內皮細胞 ROS 生成、 ERK 磷酸化和 ET-1 基因表達，從而發(fā)揮保護內皮細胞作用。川芎嗪 1, 10, 100 μmol/L 可通過(guò)抑制自由基產(chǎn)生、細胞脂質(zhì)過(guò)氧化、降低細胞培養上清液和細胞勻漿中MDA含量、LDH 釋放，增加SOD和GSH-Px的活性、胞漿磷脂酶 A2 磷酸化發(fā)揮抗氧化作用，從而改善血管內皮細胞的氧化應激損傷。同時(shí)，川芎提取物 600, 1200 mg/kg 不同程度上能抑制大鼠血清SOD、 總抗氧化能力活性的下降和 MDA 含量的升高，表明川芎提取物有良好的抗氧化活性，可增加心肌組織抗氧化能力，抑制氧化應激。

       此外，川芎嗪能減少內源性 AA 的釋放，溶解纖維蛋白原降低血液黏度，并抑制血小板聚集，具有良好的抗栓作用。鹽酸川芎嗪 80 mg/kg 對ADP 誘導的血小板聚集有明顯的抑制作用，對血小板內 TXA2 的分泌和細胞內 Ca2+動(dòng)員均有明顯的抑制作用，川芎嗪具有抗血小板活性的作用，其機制與抑制 Akt 信號通路有關(guān)。研究表明，川芎嗪在 1.0～10 μmol/L 時(shí)，可通過(guò) MAPK 和 NF-κB 信號通路抑制 ICAM-1 和環(huán)氧酶 2 的基因和蛋白表達，減弱內皮細胞炎癥和黏附反應。

       7、姜黃素

       姜黃素源自姜黃根莖，具有廣泛的藥理特性。研究發(fā)現姜黃素可通過(guò)抑制細胞凋亡和通過(guò)Akt/mTOR途徑誘導自噬來(lái)保護細胞免受氧化應激誘導的損傷。通過(guò)超聲檢測 FMD 用于非侵入性評估內皮功能障礙發(fā)現，姜黃素可改善 FMD，從而改善內皮功能障礙。姜黃素能明顯提高正常狀態(tài)下 HUVECs中酸性區室的積累，同時(shí)上調 LC3-Ⅱ并降低p62 蛋白表達水平，證實(shí)姜黃素可提高 HUVECs 的自噬水平。此外，姜黃素明顯降低 HUVECs 的 p62、Akt、mTOR蛋白水平，進(jìn)一步證實(shí)了姜黃素抑制HUVECs 的 Akt /mTOR信號通路。

       8、黃連素

       黃連素是一種異喹啉類(lèi)生物堿，具有多種有益生物活性，在眾多藥用植物種屬中占有重要的地位。研究表明，黃連素通過(guò)自噬依賴(lài)性機制發(fā)揮抗炎作用，使 LC3II /LC3I 和 SQSTM1 /p62 比值增加，改善 AS 血管內皮損傷，進(jìn)而發(fā)揮對 AS 的治療作用。

       9、鉤藤總生物堿

       鉤藤總生物堿是從中藥鉤藤中提取的主要活性成分，能通過(guò)促進(jìn)內皮細胞自噬減少氧化應激導致的 NF-κB、TNF-α等炎性反應相關(guān)因子的表達，還被證實(shí)能夠增加受 H2O2氧化作用損傷的內皮細胞中自噬小體的數量，并明顯提高自噬相關(guān)蛋白LC3Ⅱ/LC3Ⅰ、Beclin-1 的表達，即通過(guò)促進(jìn)自噬作用抵抗 H2O2的氧化損傷。

       10、黃芩苷

       黃芩苷是中藥黃芩的干燥根中提取分離出來(lái)的黃酮類(lèi)化合物，具有顯著(zhù)的生物活性，具有抗炎、抑菌、利尿及解痙作用。黃芩苷可增強斑塊穩定性并抑制 AS 的發(fā)展，其作用機制與黃芩苷通過(guò)增強內皮細胞自噬的特異性表達，使細胞能通過(guò)適當自噬作用清除自身?yè)p傷成分，控制斑塊脫落和 AS 發(fā)生發(fā)展進(jìn)程有關(guān)。

       中草藥多源于天然植物，與西藥相比毒副作用較小，逐漸成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。不過(guò)，目前對中藥復方具體作用機制的相關(guān)研究較少，雖然中藥單體、中藥有效組分作用靶點(diǎn)明確、作用機制清晰，但是中藥復方是中醫臨床治療的最重要手段，僅從中藥單體、中藥有效組分難以全面詮釋中醫學(xué)的臨床實(shí)際問(wèn)題。因此，應該在傳統中醫理論的指導下，深入探討中藥通過(guò)調控內皮細胞干預動(dòng)脈粥樣硬化的具體作用機制，尤其需加強對中藥復方的研究深度和力度。

       參考資料

       [1]雷雪麗,王震.中藥天然產(chǎn)物調控內皮細胞防治動(dòng)脈粥樣硬化的研究進(jìn)展[J/OL].中國動(dòng)脈硬化雜志:1-21[2022-11-22].http://kns.cnki.net/kcms/detail/43.1262.R.20221007.1505.006.html

       [2]趙立鳳,于紅紅,田維毅.中藥單體調控血管內皮細胞自噬干預動(dòng)脈粥樣硬化的研究進(jìn)展[J].中華中醫藥學(xué)刊,2021,39(11):117-120.DOI:10.13193/j.issn.1673-7717.2021.11.028.

       作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事?tīng)I養食品的開(kāi)發(fā)與研究。