1月6日，Incyte公司/信達生物遞交的「帕薩利司片」進(jìn)口申請獲CDE受理。據公開(kāi)資料，帕薩利司（Parsaclisib，IBI376）是信達生物從Incyte公司引進(jìn)的一款強效、高選擇性、新一代磷脂酰肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）抑制劑。
2022年10月，Parsaclisib的上市申請被CDE納入優(yōu)先審評，用于既往接受過(guò)至少兩種系統性治療的復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（R/R FL）成人患者。而且，Parsaclisib還于2021年3月被CDE納入突破性治療品種，用于治療R/R FL。
帕薩利司的上市申請是基于一項在我國開(kāi)展的多中心、單臂、開(kāi)放性2期臨床（NCT04298879）的研究結果。ASCO 2022年會(huì )上公布的數據顯示：截至2021年12月12日，帕薩利司單藥在既往接受過(guò)至少兩種系統性治療的 FL患者 (n=61) 中的客觀(guān)緩解率（ORR）為86.9% ,其中19例患者（31.1%）達到完全緩解（CR），34例患者（55.7%）達到部分緩解（PR）。中位緩解持續時(shí)間（DOR）和中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）尚未達到，絕大部分患者仍然處于持續疾病緩解。
安全性方面：有27例患者（44.3%）發(fā)生了≥3級的治療期間不良事件（TEAE），最常見(jiàn)的≥3級TEAEs為中性粒細胞計數減少（n=10，16.4%）。
值得一提的是，帕薩利司在美國曾于2021年11月遞交治療R/R FL、邊緣區淋巴瘤(MZL)和套細胞淋巴瘤(MCL)的新藥申請。但2022年3月，Incyte公司撤回了帕薩利司的這項NDA。此決定與parsaclisib的療效或安全性的任何變化無(wú)關(guān)，是公司在與FDA就支持加速批準的驗證性研究進(jìn)行討論之后做出的。
PI3K抑制劑競爭激烈，瓔黎藥業(yè)/恒瑞醫藥入局
PI3K是目前非常熱門(mén)的一個(gè)新藥研發(fā)靶點(diǎn)，全球已批準6款，而國內僅批準2款。拜耳的靜注PI3K抑制劑copanlisib于2021年3月在國內報產(chǎn)（相關(guān)受理號為JXHS2100032），申報的適應癥為R/R FL的三線(xiàn)治療。除了Piqray，其他5款PI3K抑制劑均被批準用于治療血液腫瘤。林普利塞是唯一一款國產(chǎn)PI3K抑制劑，由瓔黎藥業(yè)研發(fā)，2021年2月恒瑞醫藥獲得其在大中華地區的聯(lián)合開(kāi)發(fā)權益以及排他性獨家商業(yè)化權益。
此外，目前全球還有多款在研PI3K抑制劑(詳見(jiàn)下表)，多款已進(jìn)入3期臨床。我國藥企如瓔黎藥業(yè)、信達生物、正大天晴、和黃醫藥等也積極布局PI3K靶點(diǎn)。
奇妙的2022，PI3K抑制劑國內外冰火兩重天
然而，PI3K抑制劑的開(kāi)發(fā)并不順利，尤其是過(guò)去的一年。2022年1月，吉利德宣布從美國市場(chǎng)撤回Idelalisib治療FLL和SLL的2個(gè)適應癥，Incyte公司撤回Parsaclisib治療R/R FL、MZL和MCL的NDA。2022年2月，拜耳自動(dòng)撤回Copanlisib在國內的一項適應癥上市申請。2022年3月，MEI Pharma的PI3K抑制劑新藥zandelisib慘遭FDA拒批。2022年4月，TG Therapeutics自愿撤回Umbralisib聯(lián)合Ublituximab治療CLL和SLL的補充新藥申請
此外，2022年4月21-22日，FDA召開(kāi)腫瘤藥物專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì )（ODAC）會(huì )議，就PI3K抑制劑在血癌領(lǐng)域未來(lái)的臨床試驗設計進(jìn)行討論投票。結果ODAC幾乎是全員贊同，PI3K抑制劑的批準需要基于隨機數據而不是單臂臨床試驗。
幾家歡喜幾家愁。2022年諾華在PI3K抑制劑領(lǐng)域可謂是大贏(yíng)家，2022年4月，FDA加速批準alpelisib（商品名Vijoice）用于有嚴重PIK3CA相關(guān)過(guò)度生長(cháng)譜(PROS)表現且需要全身治療的成人和2歲及以上兒童患者。Celcuity的PI3K/mTOR抑制劑gedatolisib也取得可喜進(jìn)展，先后被FDA授予治療乳腺癌的快速通道認證和突破性療法認證。
2022年國內PI3K抑制劑進(jìn)展也比較順利，度維利塞和林普利塞喜獲NMPA批準，圣和藥業(yè)的SHC014748M 于2022年1月被CDE納入突破性治療品種，治療R/R FL。
總結
首 款PI3K抑制劑獲批至今已快九年，雖然安全性受到爭議，但這也為PI3K抑制劑后繼研發(fā)者敲響了警鐘。2022年P(guān)I3K抑制劑在國內外的處境可謂冰火兩重天，但未來(lái)其前景如何還有待進(jìn)一步的臨床和市場(chǎng)檢驗。
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