五味子乙素是五味子中主要活性成分之一，具有聯(lián)苯環(huán)辛烯結構，其結構式如下圖所示。五味子乙素的器官保護作用首先在肝 臟研究中被發(fā)現，即五味子乙素通過(guò)抗氧化對肝炎有顯著(zhù)療效。隨后的研究發(fā)現五味子乙素通過(guò)抗氧化、抗纖維化還具有抵抗外源性物質(zhì)誘導的肝、腎毒 性和緩解肝、腎、肺的纖維化作用。在心腦血管系統中，五味子乙素可保護心肌免受缺血再灌注損傷，緩解化療藥物引起的慢性心肌損傷，同時(shí)增強認知活動(dòng)，并具有鎮靜催眠作用。五味子乙素還可舒張肺部血管平滑肌，拮抗原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓，抑制氣道平滑肌細胞的增殖和遷移，減輕氣道高反應性從而緩解哮喘發(fā)生。

       五味子乙素結構式(參考文獻[1])

       五味子乙素的多器官保護作用通過(guò)不同的途徑起效，作用機制包括抗氧化、抗炎、抗纖維化、促進(jìn)熱休克反應、調節脂質(zhì)代謝、抑制細胞凋亡。

       1、抗氧化作用

       五味子乙素可參與調控雙抗氧化防御系統，維持機體的氧化還原平衡，抵御氧化應激損傷，從而起到保護機體作用。五味子乙素是五味子發(fā)揮抗氧化作用最 佳的單體活性成分。它能減少ROS的產(chǎn)生，提高酶抗氧化系統活性，如谷胱甘肽過(guò)氧化酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）等，從而抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應的發(fā)生，維持線(xiàn)粒體功能和結構的完整性，對身體組織產(chǎn)生廣泛的保護作用。實(shí)驗發(fā)現其抗氧化作用涉及多種信號調節通路，包括：Nrf2、AMPK、ATR、P53、TGF-β1/Smads等。此外，五味子乙素還具有調節抗氧化相關(guān)基因表達、提高細胞因子活性的作用。

       2、抗炎作用

       近年來(lái)研究表明五味子乙素具有抗炎作用，并在治療各組織器官疾病中發(fā)揮作用。其機制主要包括調控炎癥相關(guān)信號通路和抑制免疫細胞的分化和致炎因子的釋放。研究表明，五味子乙素可調節 NF-κB 通路各環(huán)節來(lái)減輕炎癥反應，五味子乙素（4、8 mg/L）可顯著(zhù)下調促炎因子 NO、TNF-α、IL-2、IL-6 水平，同時(shí)抑制小神經(jīng)膠質(zhì)細胞Toll 樣受體 4（TolR4）依賴(lài)的 MyD88/IKK/ NF-κB炎癥信號通路，從而減弱小神經(jīng)膠質(zhì)細胞介導的神經(jīng)炎癥反應。在三硝基苯磺酸誘導大鼠結腸炎模型中發(fā)現，五味子乙素通過(guò)調節轉錄因子 NF-κB、IκB 的活性緩解大鼠潰瘍性結腸炎，降低潰瘍性結腸炎的活動(dòng)指數。

       氧化還原是炎癥反應重要組成部分，其中氧化反應活性化合物具有潛在的免疫調節作用。研究發(fā)現，在 THP-1 細胞中，五味子乙素（10、20mg/L）可通過(guò)抑制樹(shù)突狀細胞分泌 IL-6 和 IL-12 抑制炎癥因子的釋放和免疫細胞分化。在廣州管圓線(xiàn)蟲(chóng)感染治療的研究中發(fā)現，阿苯達唑聯(lián)合 20mg/kg 五味子乙素治療后，小鼠免疫反應從 Th2 轉向 Th1，從而減輕炎癥，且能夠減輕聯(lián)合使用皮質(zhì)類(lèi)固醇對腦組織的不良反應。

       3、抗纖維化

       纖維化是多種慢性疾病發(fā)展過(guò)程的病理變化，纖維化進(jìn)展會(huì )改變臟器結構和影響臟器的功能，導致各種難以治愈的不可逆性疾病。五味子乙素抗纖維化主要通過(guò)抑制 TGF-1β/Smad 信號轉導通路實(shí)現。在肺纖維化的研究中發(fā)現，100mg/kg五味子乙素可通過(guò)抑制 TGF-β1/Smad2 通路和 NOX4 的過(guò)表達拮抗博來(lái)霉素誘導的雄性昆明小鼠肺纖維化。此外，五味子乙素能抑制TGF-β1 刺激的 Smad2/3 和絲裂原激活蛋白激酶通路的活化，在體內研究中發(fā)現五味子乙素能通過(guò)抑制瘢痕組織中細胞增殖和細胞外基質(zhì)生成而抑制椎板切除手術(shù)術(shù)后小鼠的硬腦膜外纖維化進(jìn)展。

       4、促進(jìn)熱休克反應

       熱休克蛋白在溫度過(guò)高、缺血缺氧、機械損傷等應激條件下表達，提高細胞對不良刺激耐受性，是一類(lèi)分子伴侶蛋白，在各類(lèi)細胞中廣泛分布，參與細胞生長(cháng)、發(fā)育、死亡，具有減少細胞凋亡和促進(jìn)細胞修復的功能。CCl4、HgCl2、乙酰氨基酚誘導的肝損傷和心肌缺血再灌注小鼠模型中發(fā)現，0.8g/kg五味子乙素可上調熱休克蛋白25/70（Hsp25/70）增強線(xiàn)粒體谷胱甘肽氧化還原作用并維持 72 h，另一方面上調熱休克蛋白27/70（Hsp27/70）的表達而發(fā)揮肝 臟保護作用和心肌保護作用。

       5、調節脂質(zhì)代謝

       五味子乙素可通過(guò)抑制脂肪酸合成酶的活性和上調脂肪分化相關(guān)蛋白和甾醇調節元件結合蛋白 1、TNF-α 表達抑制棕櫚酸表達、脂肪變性以及肝 臟纖維化，且五味子乙素可激活激素敏感性脂肪酶加速 3T3-L1 脂肪細胞和飲食誘導的肥胖 C57BL/6 小鼠皮下脂肪細胞脂肪分解，并提高這些脂肪細胞中脂肪酸氧化基因的表達和減少脂質(zhì)類(lèi)物質(zhì)水平，五味子乙素能降低小鼠皮下脂肪細胞的大小和皮下組織的質(zhì)量，具有潛在的減肥治療作用。不過(guò)有研究表明五味子乙素在治療非酒精性脂肪性肝炎時(shí)，長(cháng)期低劑量和快速高劑量可能會(huì )導致小鼠血清和肝 臟中脂質(zhì)增加。

       6、抑制細胞凋亡

       氧化應激和過(guò)度炎癥反應也是引起細胞凋亡的原因。五味子乙素能通過(guò)降低氧化應激和炎癥反應減少細胞凋亡。結扎 SD 雄性大鼠左前降支 40min、再灌注 1 h 建立缺血再灌注損傷模型，發(fā)現五味子乙素（20、40、80 mg/kg）通過(guò)抑制轉錄因子6、PERK、PI3K/AKT 信號通路來(lái)抑制內質(zhì)網(wǎng)應激誘導的心肌細胞凋亡。環(huán)孢素 A[sc，30mg/(kg?d)，6 周]誘導 SD 大鼠腎損傷和 10 μmol/L 順鉑誘導的 HK-2 細胞損傷研究中發(fā)現，20 mg/kg 五味子乙素通過(guò)抑制腎小管上皮細胞釋放乳酸脫氫酶和凋亡發(fā)生起到抗腎 臟組織損傷作用。

       五味子乙素具有保護肝 臟、腎 臟、肺和心腦血管等作用，其多器官保護作用是通過(guò)不同的途徑共同作用的結果。①對肝 臟的保護。五味子乙素已被臨床公認為是具有廣泛作用的護肝藥。非酒精性脂肪肝疾病包括一系列肝 臟病變：非酒精性脂肪性肝炎、肝脂肪變性、肝硬化和肝細胞癌等，非酒精性脂肪肝發(fā)病機制涉及氧化應激、內質(zhì)網(wǎng)（ER）應激、游離脂肪酸的異常蓄積及肝 臟中的促炎狀態(tài)。大量研究證明，五味子乙素在肝 臟中具有抗炎、抗氧化、抗纖維化、調節脂質(zhì)含量、抗ER應激作用。在中醫領(lǐng)域，五味子乙素已用于肝炎治療，實(shí)驗證明，五味子乙素能減少膠原沉積，延緩CCL4 引起的大鼠肝纖維化進(jìn)展，有效改善肝功能，其機制涉及氧化還原、內質(zhì)網(wǎng)應激和凋亡等。用五味子乙素預處理小鼠可顯著(zhù)抑制CCL4 誘導的血漿丙氨酸氨基轉移酶（ALT）活性，降低CCL4中毒小鼠的血漿SDH活性，說(shuō)明五味子乙素具有肝保護作用，這與肝線(xiàn)粒體谷胱甘肽氧化還原狀態(tài)的增強以及線(xiàn)粒體谷胱甘肽還原酶活性增強有關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現，五味子乙素對肝 臟發(fā)揮抗氧化作用的機制是：通過(guò)抑制TGF-β/Smad信號通路來(lái)抑制肝星狀細胞活化，激活Nrf2介導的抗氧化信號傳導通路。②對腎 臟的保護。五味子乙素對腎病綜合征和糖尿病腎病有一定的治療作用，并且能抑制終末期腎病腎小管間質(zhì)纖維化。炎癥和氧化應激是腎病綜合征和糖尿病腎病的關(guān)鍵致病因素。研究顯示，五味子乙素可改善阿霉素誘導的腎病綜合征大鼠模型的腎功能，降低血清MDA及NO水平，增強SOD 活性，誘導谷氨酸?半胱氨酸連接酶催化亞基、NQO1醌NADH脫氫酶1及HO-1蛋白表達水平，其作用機制與活化Nrf2/ARE信號通路有關(guān)。研究顯示糖尿病小鼠模型食用五味子乙素后可明顯減輕高血糖引起的腎損傷，顯著(zhù)抑制腎細胞凋亡和纖維化。③對肺的保護。肺纖維化時(shí)會(huì )出現大量細胞外基質(zhì)聚集，成纖維細胞過(guò)度增生，引發(fā)炎癥損傷及組織破壞。氧化應激參與肺纖維化過(guò)程，ROS水平升高破環(huán)了DNA結構，引起脂質(zhì)、蛋白質(zhì)變性。實(shí)驗證明，五味子乙素可以降低博來(lái)霉素給藥2周后肺膠原的積累，并降低組織學(xué)和生化參數，當五味子乙素和甘草酸一起使用時(shí)，可以減輕炎性反應、降低Bml在肺膠原中積累并發(fā)揮抗氧化作用。氧化應激失衡參與了哮喘的發(fā)病，ROS可能通過(guò)NF-κB通路引起蛋白及脂質(zhì)過(guò)氧化而對機體產(chǎn)生損傷。五味子乙素可以抑制上述模型的肺泡上皮細胞增殖，抑制模型的炎性因子表達，有良好的抗炎作用，其機制是通過(guò)調控NF-κB信號通路，下調與炎癥密切相關(guān)的IL-8、COX-2等的表達，從而改善炎癥微環(huán)境。④對心血管的保護。心血管疾病的發(fā)生與氧化應激關(guān)系密切，氧化應激導致線(xiàn)粒體功能障礙和細胞凋亡，影響內皮細胞功能，促進(jìn)內皮-間質(zhì)轉化（EndMT）的發(fā)展，最終引起纖維化及血管重構。五味子乙素能抑制ROS生成，抑制血管 EndMT和纖維化，對預防心血管疾病進(jìn)展起到積極作用。在主動(dòng)脈弓縮窄術(shù)建立的小鼠心肌肥厚模型中發(fā)現，五味子乙素可改善心臟功能，減少心肌肥厚和纖維化。進(jìn)一步研究表明，五味子乙素通過(guò)抑制心肌細胞中MAPK信號通路，抑制血管緊張素Ⅱ誘導的心肌肥大和纖維化。同時(shí)，五味子乙素可以抑制大鼠主動(dòng)脈內皮細胞（RAEC）凋亡和線(xiàn)粒體膜電位（MMP）去極化，抑制血管緊張素Ⅱ誘導的ROS 生成并誘導RAEC中的抗氧化反應，其抗氧化活性涉及Keap1-Nrf2途徑的調節，且Keap1為其在此過(guò)程中的作用靶點(diǎn)。

       五味子乙素是典型的天然小分子化合物，其在炎癥反應和腫瘤治療中的器官保護作用具有巨大的臨床應用潛能。五味子乙素能夠緩解蒽環(huán)類(lèi)化療藥物引起的心肌損傷，為化療藥物的心臟毒 性防護開(kāi)辟了新的方法。五味子乙素抗炎作用有望替代皮質(zhì)醇激素應用于寄生蟲(chóng)的聯(lián)合治療。隨著(zhù)小分子藥物研究方法和技術(shù)的發(fā)展，五味子乙素的藥理作用和機制被進(jìn)一步闡明，將為其循證醫學(xué)效果提供有力的理論依據和更加廣闊的臨床應用場(chǎng)景。

       參考資料

       [1]馬駿池,趙晉彤,高世勇,賈紹華,張秀娟.五味子乙素提純工藝及藥理作用研究進(jìn)展[J].中國現代中藥,2022,24(03):533-541.DOI:10.13313/j.issn.1673-4890.20201130004.

       [2]張玲玲,王漂,房艷華,王若雨,梁珊珊.五味子乙素器官保護作用的分子機制研究進(jìn)展[J].現代藥物與臨床,2022,37(04):896-900.

       [3]王睿琦,白潔.五味子乙素抗氧化應激損傷作用及機制的研究進(jìn)展[J].河北醫藥,2022,44(05):767-771.

       作者簡(jiǎn)介：小米蟲(chóng)，藥品質(zhì)量研究工作者，長(cháng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證