近日，江蘇正大清江制藥有限公司遞交的「艾拉莫德片」4類仿制藥上市申請(qǐng)獲CDE受理，這意味著首 款艾拉莫德片仿制藥報(bào)產(chǎn)。
艾拉莫德屬于甲磺酰苯胺類化合物，是一種新型疾病修飾性抗風(fēng)濕藥（DMARD），主要通過(guò)抑制細(xì)胞因子和免疫球蛋白，即IL-6、TNF-α、IL-17和NF?B通路來(lái)改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）。
大量循證證據(jù)證明艾拉莫德可減輕RA患者的炎癥狀態(tài)和疾病活動(dòng)，且耐受性良好。而且，有研究表明當(dāng)甲氨蝶呤（MTX）或生物制劑（bDMARD）療效不佳時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用艾拉莫德可顯著改善患者病情。此外，SMILE初步研究結(jié)果表面，對(duì)既往未使用甲氨蝶呤的早期活動(dòng)性RA患者，艾拉莫德單藥或聯(lián)合甲氨蝶呤的長(zhǎng)期治療應(yīng)答優(yōu)于甲氨蝶呤單藥，關(guān)節(jié)保護(hù)作用更好、安全可耐受。
目前，艾拉莫德已被列入中華醫(yī)學(xué)會(huì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診療指南、日本類風(fēng)濕指南、亞太類風(fēng)濕指南。而且，在國(guó)內(nèi)，艾拉莫德還被列入2022年1月中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《中國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療規(guī)范（2021）》。新版診療規(guī)范中指出，艾拉莫德作用機(jī)制復(fù)雜，具有調(diào)節(jié)免疫平衡、減少炎性因子、抑制B細(xì)胞成熟、減少免疫球蛋白分泌等作用，可以改善關(guān)節(jié)腫痛。
艾拉莫德：日本原研，但核心專利未進(jìn)入中國(guó)，先聲藥業(yè)率先推出
艾拉莫德（Iguratimod）化合物最初由日本富山化學(xué)制備，1988年申請(qǐng)化合物專利JPH0249778A。后來(lái)，富山化學(xué)聯(lián)合衛(wèi)材明確艾拉莫德研發(fā)方向——治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA），并于1994年申請(qǐng)了用途專利WO1994023714A1。該專利在日本、歐洲、美國(guó)等國(guó)家或地區(qū)獲得授權(quán)，卻沒有進(jìn)入中國(guó)。隨后，富山化學(xué)在2001-2003年又申請(qǐng)了艾拉莫德片的制劑專利JP2001240540A，以及艾拉莫德制備方法的制備方法專利JP2003171375A，這兩項(xiàng)專利同樣也沒有進(jìn)入中國(guó)。
原研艾拉莫德片最早于2012年7月在日本被批準(zhǔn)用于治療RA，商品名為Careram。據(jù)衛(wèi)材年報(bào)，Careram 2018年至2021年的銷售額分別為為44億日元、64億日元、78億日元和78億日元。
由于專利布局失誤，衛(wèi)材錯(cuò)失中國(guó)市場(chǎng)。2011年8月，先聲藥業(yè)與天津藥物研究院合作開發(fā)的艾拉莫德片被NMPA批準(zhǔn)用于治療RA，商品名為艾得辛，2017年進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保。據(jù)悉，2017年至2019年艾得辛的銷售額分別為1.59億元、2.91億元和5.20億元。
先聲藥業(yè)開辟艾拉莫德新增長(zhǎng)點(diǎn)，治療原發(fā)性干燥綜合征
艾拉莫德作用機(jī)制獨(dú)特，除了RA，還有望用于治療干燥綜合征、狼瘡腎炎等自身免疫疾病。目前，先聲藥業(yè)正在積極探索艾拉莫德治療原發(fā)性干燥綜合征的潛力。
干燥綜合征（SS）是一種主要累及外分泌腺的自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)多樣且異質(zhì)性高。除口干、眼干、疲勞和關(guān)節(jié)痛常見癥狀，SS還可導(dǎo)致全身多個(gè)臟器受累，同時(shí)伴發(fā)腫瘤（淋巴瘤），增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。SS可單獨(dú)存在，也可合并其他自身免疫疾病，其中單獨(dú)存在的被稱作原發(fā)性干燥綜合征（pSS），繼發(fā)于其他自身免疫疾病的為繼發(fā)性干燥綜合征（sSS）。
pSS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，B細(xì)胞過(guò)度活化是pSS發(fā)病機(jī)制的核心，IL-17與pSS患者唇腺中淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)程度呈正相關(guān)。而且，全基因組關(guān)聯(lián)研究顯示 NF-κB 信號(hào)通路也可能參與pSS的發(fā)病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，pSS高發(fā)于中年女性，總患病率約為61/10萬(wàn)。目前，pSS還沒有根治辦法，主要采用局部替代治療緩解口干、眼干癥狀。
機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)艾拉莫德具有治療pSS的機(jī)制基礎(chǔ)，它不僅可以通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白激酶C/早期生長(zhǎng)反應(yīng)因子1(PKC/EGR1)途徑抑制B細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白，還可抑制 IL-17和NF-κB信號(hào)通路。而且，艾拉莫德治療pSS的多項(xiàng)臨床研究表面其能改善pSS患者的疾病活動(dòng)度、各項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)以及淚腺分泌功能，且安全性良好。
2020年9月，先聲藥業(yè)遞交的艾拉莫德治療pSS的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲CDE批準(zhǔn)。目前，該藥治療pSS的臨床試驗(yàn)已進(jìn)入2期臨床。而且，值得一提的是，艾拉莫德已被列入2020年4月醫(yī)師協(xié)會(huì)干燥綜合征協(xié)作組制定、出臺(tái)的最新版《原發(fā)性干燥綜合征診療規(guī)范》。
據(jù)公司財(cái)報(bào)，2020年、2021年先聲藥業(yè)包括艾得辛、恩瑞舒（阿巴西普注射液）等產(chǎn)品在內(nèi)的自身免疫疾病管線收入分別為11.19億元和8.92億元。雖然艾得辛具體銷售額數(shù)據(jù)未公布，但其在RA領(lǐng)域的銷售額似乎已到極限，pSS適應(yīng)癥的開發(fā)或許會(huì)成為艾得辛銷售額的新增長(zhǎng)點(diǎn)。
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