8月16日，CDE官網(wǎng)顯示，上海信致醫藥科技有限公司「BBM-H901注射液」擬納入突破性治療品種，用于預防血友病B（先天性凝血因子Ⅸ缺乏癥）成年男性患者出血。
血友病B是一種X染色體隱性遺傳疾病，由凝血因子IX（FIX）基因缺陷引起，患者絕大部分是男性，發(fā)病率大約為3.5萬(wàn)分之一。根據血液中FIX的水平，血友病B可分為輕度、中度和重度。目前，血友病B的治療方法主要通過(guò)每周多次輸血補充凝血因子，可選用血漿、凝血酶原復合物(PCC)、FIX濃縮物和重組FIX制品等，但部分患者長(cháng)期注射凝血因子IX會(huì )導致體內出現凝血因子抑制物，以致凝血因子失活，并誘發(fā)更嚴重的出血事件。因此，長(cháng)期輸注凝血因子IX不僅可能引起嚴重不良反應，而且給患者造成很大的經(jīng)濟負擔。
BBM-H901是信念醫藥全資子公司信致醫藥自主研發(fā)的一款AAV基因治療藥物，通過(guò)靜脈給藥將人凝血因子IX基因導入血友病B患者體內，從而提高并長(cháng)期維持患者體內凝血因子水平，以期達到"一次給藥、長(cháng)期有效"的治療及預防出血效果。該藥物的設計采用了擁有完全自主知識產(chǎn)權的肝靶向性血清型和高效基因表達盒，運用公司自主開(kāi)發(fā)的無(wú)血清懸浮培養和層析工藝進(jìn)行符合GMP要求的藥物生產(chǎn)，具有表達效果好、產(chǎn)量高、安全性強的特點(diǎn)。
BBM-H901是國內最早開(kāi)展臨床試驗的AAV基因療法之一。臨床研究數據顯示：該藥具有良好的安全性和有效性，AAV基因治療藥物輸注后患者體內凝血因子水平提高顯著(zhù)，并長(cháng)期穩定，且在臨床期間未發(fā)現明顯的不良反應，患者的年化出血率（ABR）顯著(zhù)降低。此次，BBM-H901在國內擬納入突破性治療品種，將加速其在國內的上市進(jìn)程。
除了BBM-H901，目前全球還有多款在研血友病B基因療法，詳見(jiàn)下表。其中etranacogene dezaparvovec（CSL222，AMT-061）進(jìn)展最快，其上市申請正在歐美接受審查。該藥是一款以AAV5為載體的基因治療藥物，通過(guò)靜脈給藥的形式遞送凝血IX因子Padua變體基因，用于治療重度B型血友病。3期試驗HOPE-B 結果顯示：患者在給藥18個(gè)月后年平均出血率下降64%，并且具有穩定的正常功能的凝血IX因子表達，6個(gè)月后表達量為39.0 IU/dL，18個(gè)月后表達量為36.9 IU/dL。 此外值得一提的是，etranacogene dezaparvovec最初由uniQure公司研發(fā)，2020年6月24日，CSL Behring與uniQure達成一項價(jià)值20億美元的研發(fā)許可協(xié)議，獲得該基因療法的全球獨家權利。
SPK-9001借助Spark自主開(kāi)發(fā)的AAV-Spark100血清型腺相關(guān)病毒，將凝血因子IX基因傳遞到患者的肝細胞，促進(jìn)凝血因子在肝細胞中生成。
SB-FIX利用Sangamo專(zhuān)有的ZFN基因組編輯技術(shù)，通過(guò)改變DNA序列，讓血友病B患者制造自己的IX因子蛋白。與將基因隨機插入基因組的常規AAV互補DNA（cDNA）基因療法和基于慢病毒或逆轉錄病毒的基因療法不同，SB-FIX的設計目標是將F9基因永 久地和精確地整合到DNA中。
VGB-R04是天澤云泰自主研發(fā)的首 個(gè)AAV基因治療產(chǎn)品，靜脈注射后通過(guò)AAV衣殼蛋白介導的肝 臟細胞轉導，將VGB-R04表達盒遞送至細胞核。VGB-R04表達盒以游離DNA的形式存在，在肝 臟細胞中表達凝血因子Ⅸ高活性天然變體（hFIX Padua）蛋白。肝 臟表達并分泌入血的hFIX Padua蛋白替代缺失的先天性凝血因子IX發(fā)揮作用，從而糾正血友病B患者的凝血障礙。2021年12月，該藥被FDA授予孤兒藥認定，用于治療血友病B。值得一提的是，這是首 個(gè)中國自主研發(fā)用于血友病B的體內基因治療產(chǎn)品獲得美國FDA孤兒藥認定。
FLT180a是一款用于血友病B的研究性基因療法，使用有效的、合理設計的AAVS3衣殼，其中包含編碼人類(lèi)因子IX（FIX）的功能增益變體Padua變體的表達盒。其主要借助AAV基因載體將含有凝血因子IX基因遞送到患者肝細胞中，促使機體產(chǎn)生凝血因子IX，從而達到治病效果。已公布的1/2期臨床研究B-AMAZE長(cháng)達3.5年的積極追蹤數據顯示：FLT180a可提高B型血友病中缺失的凝血蛋白IX (FIX)的水平，在10名患中重度疾病的患者中，有9名患者的FIX水平穩定表達持續約3.5年。
ZS801是至善唯新?lián)碛凶灾髦R產(chǎn)權的rAAV基因治療藥物，其設計采用至善唯新?lián)碛型耆灾髦R產(chǎn)權的核心序列和高效基因表達盒，其中核心序列為至善唯新聯(lián)合國內知名醫療機構自主開(kāi)發(fā)的原創(chuàng )藥物靶標，藥效比肩國外品種。與傳統酶替代療法相比，ZS801有望實(shí)現"一針治愈"。
總結
基因治療是指將外源正常基因導入靶細胞，以糾正或補償缺陷和異常基因引起的疾病，達到治療目的。對于血友病，基因療法有望提供"一勞永逸"的新思路。期待未來(lái)etranacogene dezaparvovec可以早日獲批上市，為血友病B患者提供新選擇。不過(guò)基因療法一般價(jià)格高昂，如何提高患者的可及性也是企業(yè)面臨的一個(gè)重大挑戰。
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