在國務(wù)院發(fā)布44號文（2015年）、加入ICH（2017年）、新《藥品管理法》頒布（2019年）等新政保障下，港交所18A和科創(chuàng )板等資本加持下，我國創(chuàng )新藥研發(fā)得以快速發(fā)展。如今，中國創(chuàng )新藥進(jìn)入“出海”爆發(fā)期。

       歷史數據

       近年來(lái)，中國藥企通過(guò)License-out將創(chuàng )新藥權益授權給海外藥企的交易不斷增多，這意味著(zhù)海外藥企對我國新藥研發(fā)能力的肯定，License-out項目的數量及金額也成為了衡量中國創(chuàng )新藥出海戰績(jì)的直觀(guān)標尺。

       1.License-out項目數量

       2007年3月6日，微芯生物將西達本胺海外權益以2800萬(wàn)美元轉讓給滬亞生物，實(shí)現了中國創(chuàng )新藥出海“零的突破”。

       截至2022年6月6日，中國創(chuàng )新藥license-out項目共77個(gè)。從2019年開(kāi)始，數量逐年增加，2021年達到驚人的28個(gè)。

       （根據公開(kāi)資料整理）

       2.License-out項目交易總額

       從披露數據來(lái)看，2007-2022年license-out項目交易總額約有308億美元，可以說(shuō)，license-out對國內藥企，尤其是新興Biotech緩解現金流壓力起到重要作用。

       （根據公開(kāi)資料整理）

       3.License-out項目首付款

       2007-2022年統計到的首付款總額約為32億美元。

       （根據公開(kāi)資料整理）

       多維度分析

       1.美國是授權金額最高的地區

       美國作為全球藥物創(chuàng )新的領(lǐng)頭羊，據BCG分析，2021年，美國占了全球創(chuàng )新藥市場(chǎng)的一半以上（55%）。從中國藥企license-out項目來(lái)看，美國也是授權數量最多、金額最高的地區，獲美國藥企青睞更是中國藥企證明自己實(shí)力的有力證據。

       77個(gè)license-out項目中，授權地區包含美國且仍在推進(jìn)中的項目有39個(gè)，其余地區授權項目38項，授權美國數量占比超過(guò)半數。從2020年開(kāi)始，這一數字急劇上升，2021年，中國license-out項目授權美國地區多達17個(gè)。

       （根據公開(kāi)資料整理）

       77個(gè)license-out項目中，授權美國項目交易總額225億美元，其他地區83億美元，美國占比73%。2021年授權美國交易總額約為141億美元，目前是歷史之最。

       （根據公開(kāi)資料整理）

       授權美國項目首付款約26億美元，占比82%。

       （根據公開(kāi)資料整理）

       2.臨床價(jià)值決定交易額

       License-out項目絕大多數是“首付款+里程碑付款+銷(xiāo)售分成”的分階段付款形式，首付款金額很大程度上代表著(zhù)license-out項目的臨床價(jià)值。

       2007年到2022年間，首付款超過(guò)1億美元的項目有8個(gè)。

       首付款超過(guò)1億美元的license-out項目

       （根據公開(kāi)資料整理）

       細看這8個(gè)license-out項目，可以看出，這些項目要么是PD-1這個(gè)免疫療法大熱靶點(diǎn)，要么具備成為“best-in-class”藥物潛力，要么在某一適應癥上全球臨床進(jìn)度領(lǐng) 先。

       例如，傳奇生物的西達基奧侖賽在I期臨床階段即顯示出高ORR水平，屬于best-in-class產(chǎn)品。而榮昌生物HER2-ADC維迪西妥單抗在尿路上皮癌適應癥上臨床進(jìn)度全球領(lǐng) 先。

       3.早期創(chuàng )新藥項目逐漸受到青睞

       統計34個(gè)授權美國項目中，授權時(shí)在臨床前試驗階段的有16個(gè)，I期臨床階段的項目7個(gè)，II期臨床階段的項目5個(gè)，III期臨床階段的項目3個(gè)，已上市階段的項目III個(gè)。從發(fā)生交易所處的研發(fā)階段來(lái)看，早期項目（臨床前+I期臨床）逐年增加。

       （根據公開(kāi)資料整理）

       近幾年，臨床前項目逐漸受到青睞，尤其到2021年，臨床前項目有9個(gè)。可以看出，臨床前項目首付款金額相對來(lái)說(shuō)不大，但是都是有潛力的一些項目。例如，FibroGen就是看中CCR8項目和HFB1011在腫瘤免疫領(lǐng)域的潛力。

       授權時(shí)在臨床前試驗階段的license-out項目

       （根據公開(kāi)資料整理）

       當前困境

       總的來(lái)說(shuō)，目前，大多數中國創(chuàng )新藥研發(fā)思路主要是借鑒海外已經(jīng)上市的first-in-class藥物，進(jìn)行fast-follow研發(fā)。license-out項目仍將中國臨床數據作為賣(mài)出去的砝碼，授權金額也不是大多數創(chuàng )新藥企的主要收入來(lái)源。

       根據BCG分析，我國創(chuàng )新藥企海外營(yíng)收只占15%，而國外制藥巨頭海外收入平均占比都超過(guò)60%。特別是，日本武田海外營(yíng)收占比高達82%，而中國藥企海外營(yíng)收占比最高的復星也才35%。

       然而，近兩三年來(lái)，在研發(fā)內卷以及醫保靈魂砍價(jià)的雙重夾擊下，國內營(yíng)收已經(jīng)難以支撐國內藥企經(jīng)營(yíng)研發(fā)，海外市場(chǎng)的價(jià)值愈發(fā)凸顯，征服海外成為國內藥企走出目前困境的重要途徑。

       如何破局

       1.創(chuàng )新是發(fā)展的第一動(dòng)力

       首先，產(chǎn)品療效要過(guò)硬。

       就拿目前唯二獲FDA批準的國產(chǎn)創(chuàng )新藥來(lái)說(shuō)，不管是百濟神州的澤布替尼還是傳奇生物的西達基奧侖賽，能獲FDA批準上市，都是靠自身優(yōu)秀的臨床數據。

       傳奇生物的西達基奧侖賽能夠獲FDA批準上市，正是基于其漂亮的臨床數據才批準其上市。支撐其上市的一項關(guān)鍵性Ib/II期CARTITUDE-1研究結果顯示，中位隨訪(fǎng)12.4個(gè)月時(shí)，獨立委員審查的客觀(guān)緩解率（ORR）為97%，包括67%的sCR（嚴格的完全緩解），92.8%的患者獲得了非常好的部分緩解（VGPR）及以上。

       這些數據優(yōu)于已獲批上市的競品BCMA CAR-T療法Abecma。

       其次，拓寬藥物研發(fā)類(lèi)別。

       除了單抗，ADC藥物、基因治療（核酸類(lèi)藥物）等也可以作為研發(fā)重點(diǎn)。作為全球首 個(gè)CAR-T藥物Abecma2021年營(yíng)收有1.64億美元。據Evaluate Vantage估測，西達基奧侖賽在2026年的銷(xiāo)售額可達到17億美元。

       最后，技術(shù)上要有所突破。

       例如，天境生物的CD47單抗通過(guò)反向篩選降低了紅細胞毒 性，因此獲得艾伯維青睞。

       2.走全球臨床試驗路子

       回看這些成功出海的license-out項目，I期臨床階段大多數選擇全球試驗，憑借全球臨床試驗的數據賣(mài)出去，然后海外合作方進(jìn)一步推進(jìn)II/III期臨床試驗。

       加科思就是第一個(gè)“吃螃蟹的人”。2018年4月，加科思在美國開(kāi)展SHP-2抑制劑I期臨床，2020年6月授權艾伯維合作全球開(kāi)發(fā)。

       自身推進(jìn)全球I期臨床后授權海外的中國license-out項目

       （根據公開(kāi)資料整理）

       3.國際化人才是成功關(guān)鍵因素

       挖掘這些license-out項目背后，幾乎每一個(gè)都有豐富的全球制藥巨頭臨床相關(guān)工作背景，有些甚至有FDA審評背景。

       一方面，在海外醫藥巨頭有從業(yè)背景的高級人才紛紛加入中國創(chuàng )新藥企。

       2018年，輝瑞原大中華區總裁吳曉濱加入百濟神州；2019年，諾華原臨床監督運營(yíng)團隊負責人Melika Davis加入百濟神州；2021年，阿斯利康原東區RGM、銷(xiāo)售顧問(wèn)委員主席張岸巍，加入羅欣集團；2022年1月，原阿斯利康腫瘤事業(yè)部總經(jīng)理殷敏加入百濟神州，擔任大中華區首席商務(wù)官。

       不管是傳統Pharma還是新興Biotech，這些藥企背后都有具有海外藥企豐富從業(yè)經(jīng)驗的人才。

       另一方面，FDA審評員迎來(lái)歸國潮。

       2017年，中國正式加入人用藥品技術(shù)要求國際協(xié)調理事會(huì )（ICH），真正開(kāi)始融入國際藥品監管體系，中國創(chuàng )新藥的中美雙報之路由此開(kāi)啟。據不完全統計，2019年后，每年幾乎都有二三十位前FDA審評員回國，如今這個(gè)群體的規模已經(jīng)超過(guò)了100人。

       人才對license-out項目成功出海至關(guān)重要。

       百濟神州的澤布替尼成功在美國上市就離不開(kāi)出色的注冊團隊。

       2015年開(kāi)始，澤布替尼注冊團隊就與FDA溝通產(chǎn)品開(kāi)發(fā)計劃，直到2018年，FDA才最終同意百濟神州提出的做法。經(jīng)過(guò)多次溝通，在2016-2018的3年間，澤布替尼先后獲得FDA授予的“孤兒藥認定”、“突破性療法認定”、“優(yōu)先審評”等多項特殊認定，這些促成了FDA對產(chǎn)品加速獲批的認可。

       前途是光明的，道路是曲折的，中國創(chuàng )新藥企如何擺脫“內卷之困”，走出去，奔向星辰大海，需要多方面努力。

       本文所有統計圖表均截至2022年6月6日，本文觀(guān)點(diǎn)僅代表筆者一家之言，如有片面，歡迎留言討論。

       參考資料：

       1.招商證券-醫藥生物行業(yè)創(chuàng )新藥系列報告（一）：出海路徑篇，創(chuàng )新藥系列報告框架與中國創(chuàng )新藥企出海理想路徑假設

       2.創(chuàng )新藥出海，8圖解密

       作者簡(jiǎn)介：@菜菜，畢業(yè)于上海交通大學(xué)藥學(xué)專(zhuān)業(yè)，多年來(lái)一直在藥監系統工作，擅長(cháng)醫藥熱點(diǎn)分析，政策解讀等。