近年來，隨著對骨髓增生異常綜合征發(fā)病機制方面的研究深入，出現了許多新型藥物，目前對骨髓增生異常綜合征患者的治療藥物包括缺氧誘導因子（HIF）脯氨酰羥化酶抑制劑、異檸檬酸脫氫酶（IDH）抑制劑、端粒酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、剪切體抑制劑、新型去甲基化劑、免疫檢測點抑制劑、針對TP53 突變藥物和單克隆抗體等。
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5、剪切體抑制劑
剪接因子突變（SF3B1、SRSF2、U2AF1、ZRSR2）是骨髓增生異常綜合征中最常見的突變，SF3B1 抑制劑包括普拉地內酯類（普拉地內酯A～G、E7107和H3B-8800）、herboxidienes（GEX1A和其他 GEX 家族成員）和剪接抑素（FR901463、FR901464、FR901465、剪接抑素 A 和 sudemycin C、D1、D6、E、F）。這些化合物從天然產物中發(fā)現，對低納摩爾范圍內的癌細胞具有細胞毒 性作用，隨后被證明以 SF3B1 為靶點。
普拉地內酯 B 衍生物 H3B-8800 是一種口服生物利用的大環(huán)內酯小分子，與 SF3b 復合物結合并調節(jié)剪接，I 期試驗結果顯示 H3B-8800 能夠抑制骨髓增生異常綜合征患者的 TMEM14CABRANT剪接。具有相對過量的 tTEMM14CAJ 轉錄患者最有可能從 H3B-8800 治療中獲益。SF3B1 治療最常見的副作用是腹瀉、惡心、疲勞、嘔吐和 QTc 延長。剪接體抑制劑E7107也是普拉地內酯B的半合成氨基甲酸乙酯衍生物，抑制剪接體組裝調節(jié)蛋白質表達，在臨床前研究中顯示出獨特的廣譜抗腫瘤活性。在 SRSF2 突變細胞中表現出更多的差異抑制剪接。但 E7107 可產生視神經炎、視力喪失等不良反應。該藥總體耐受性良好，全身副作用可控，然而少數患者出現視力喪失導致研究終止。臨床前研究正在進行中，以明確對視神經產生影響的原因和機制。剪切體抑制劑很多藥物正在進行臨床前和早期臨床研究測試，包括 FD-895 和蛋白精氨酸甲基轉移酶 5 抑制劑（如 GSK3326595、JNJ-64619178）等。
6、免疫檢測點抑制劑
免疫檢測點是免疫細胞上的抑制性受體，可導致惡性克隆細胞逃逸免疫監(jiān)視而獲得長期生存。免疫檢測點阻斷劑(ICB)是通過阻斷免疫內在的負性因子如細胞毒 性T淋巴細胞相關抗原4 (CTLA-2)、程序性死亡受體-1 (PD-1)及其配體-1(PD-L1 )來增強抗腫瘤免疫效果。目前，以PD-1/PD-L1抗體為代表的ICB在多種實體瘤中取得了顯著臨床獲益。臨床上常用于血液系統(tǒng)疾病研究的PD-1阻斷劑主要包括nivolumab和pembrolizumab，PD-L1 阻斷劑包括 atezolizumab、durvalumab 和 avelumab，CTLA-4的阻斷劑主要包括 ipilimumab和 tremelimumab。目前 avelumab、durvalumab和 atezolizumab已被開發(fā)，并已獲得美國食品藥品管理局和歐洲藥物管理局的批準用于骨髓增生異常綜合征的治療。研究表明，單藥PD-1/PD-L1和CTLA-4阻斷劑臨床療效有限，特別是腫瘤負荷過重時，單藥治療可能不足以達到有效的治療效果。免疫檢測點抑制劑對去甲基化劑治療失敗的骨髓增生異常綜合征患者有一定的作用。但據一些研究顯示骨髓增生異常綜合征患者反應的生物標志物可能不同于實體瘤表型。去甲基化劑治療已被證實可導致 PD1/PDL1、CTLA-4 水平上調，這就為聯合治療提供了依據。
7、針對 TP53 突變藥物
在10%的骨髓增生異常綜合征患者中觀察到有 TP53 突變，與不良預后相關。TP53 突變頻率高的患者預后比突變頻率低的患者差。研究顯示，與具有單等位基因突變的患者相比，具有一種以上TP53 改變（突變和/或缺失）的骨髓增生異常綜合征患者的預后較差。eprenetapopt 是一種新型藥物，可使 p53 蛋白重構，重新激活其促凋亡和細胞周期阻滯功能，可在TP53 突變細胞中恢復野生型 p53 功能。eprenetapopt 聯合阿扎胞苷治療 TP53 突變型骨髓增生異常綜合征的耐受性良好，可產生較高的臨床反應和緩解率，其毒 性相對可接受，因此非常期待該藥物在 TP53 未突變疾病中的進一步研究。
8、新型去甲基化劑
guadecitabine（SGI-110）是第二代去甲基化劑，為地西他濱和脫氧鳥苷的二核苷酸，解決了第一代去甲基化劑的缺點。guadecitabine 不易受體內多個器官中胞苷脫氨酶脫氨的影響，半衰期較第一代去甲基化劑長。guadecitabine 對胞苷脫氨酶更具抵抗力，其穩(wěn)定性提高，可增強 DNA 融入分裂細胞的能力。
9、單克隆抗體
抗 CD47 的單克隆抗體：莫洛利單抗（Hu5F9）是一種抗 CD47 的單克隆抗體，具有巨噬細胞檢查點抑制劑的功能。CD47為癌細胞上過度表達的免疫調節(jié)分子，莫洛利單抗可干擾巨噬細胞上 SIRPα 受體對 CD47 的識別，從而阻斷癌細胞為避免被巨噬細胞吞噬而使用的自我保護信號。在骨髓增生異常綜合征和急性髓細胞性白血病患者中，莫洛利單抗聯合阿扎胞苷的耐受性和療效的 I 期研究顯示，聯合用藥的客觀緩解率為 91%，完全緩解率為 42%。其 II/III期臨床試驗正在進行中。
托拉利單抗(tomaralimab/OPN-305)：Toll樣受體(TLR)是一個模式識別受體家族，在多種造血細胞類型如樹突細胞、巨噬細胞和淋巴細胞以及非造血細胞如內皮和上皮中表達，具有識別外來病原體相關分子模式以及細胞損傷的內源性副產物作用，并在感染和組織損傷的先天免疫反應中發(fā)揮核心作用。TLR信號在CD34 +干細胞和祖細胞中增強，可導致NFkB和組蛋白去甲基化酶JMJD8的激活，導致多種細胞因子的表達。研究表明TLR高表達可導致無效造血并損害正常造血干細胞功能。最近研究表明，TLR表達增強可能參骨髓增生異常綜合征的發(fā)病機制。Tomaralimab是一種阻斷TLR的人源性抗體，目前正在測試用于去甲基化劑治療失敗后骨髓增生異常綜合征患者的治療。一項I~ II期多位點臨床試驗結果顯示，去甲基化劑治療早期治療失敗后的低中?；颊呤褂胻omaralimab治療過程中平均輸血量減少，整體緩解率為52%。因此，對于去甲基化劑治療治療無效的低危骨髓增生異常綜合征患者，tomaralimab是一種新型的治療方法。
綜上所述，骨髓增生異常綜合征治療進入了新藥時代，新藥單用或聯合化療將是未來的主要研究方向之一。 隨著對骨髓增生異常綜合征的基因突變和免疫微環(huán)境的研究深入，優(yōu)先選擇最有效和最安全的單一藥物或聯合治療的能力將變得至關重要。通過基因檢測為骨髓增生異常綜合征患者提供個性化的方案，相信隨著研究的深入，將會有更多有效的新藥應用于骨髓增生異常綜合征的臨床治療。
參考資料
[1]王庚,田執(zhí)梁.骨髓增生異常綜合征治療藥物的研究進展[J].現代藥物與臨床,2022,37(02):433-438.
[2]李娜,張潤澤,姚海英.新藥時代骨髓增生異常綜合征的治療研究進展[J].實用臨床醫(yī)藥雜志,2021,25(07):128-132.
作者簡介：小米蟲，藥品質量研究工作者，長期致力于藥品質量研究及藥品分析方法驗證工作，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證
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