氧化苦參堿（oxymatrine）是一種天然生物堿，主要存在于豆科槐屬植物苦參Sophor flavescens Ait.、越南槐S. tonkinensis Gagnep、苦豆子S.alopecuroides L.和白刺花S. viciifolia Hance中。大量研究發(fā)現，氧化苦參堿能對抗缺氧、高糖和細菌毒素對血管內皮細胞的損傷，抑制血管內皮-間質(zhì)轉化，也能對抗低氧、轉化生長(cháng)因子-β（TGF-β）、高血脂誘導血管平滑肌細胞增殖以及β-甘油磷酸鹽對血管平滑肌細胞的損傷，從而產(chǎn)生血管保護作用和改善血管功能。氧化苦參堿能擴張血管和對抗高糖高脂、苯腎上腺素對血管的攣縮作用；可通過(guò)神經(jīng)節阻斷和促進(jìn)一氧化氮合成和釋放，產(chǎn)生降壓作用，也能通過(guò)改善心功能調節血壓；能抑制大鼠因缺氧或野百合堿引起的肺動(dòng)脈高壓和肺血管重構以及高脂飲食引起的動(dòng)脈粥樣硬化。

       保護血管內皮細胞

       血管內皮細胞具有多種重要的生理功能，如調節血管張力、維持凝血和纖溶系統之間的平衡、調節炎性細胞的聚集、抑制血小板的聚集等。內皮細胞損傷及功能異常是動(dòng)脈粥樣硬化病變形成的始動(dòng)環(huán)節，與冠心病心肌缺血之間存在密切關(guān)系，因此保護血管內皮細胞是防治心血管疾病的重要策略，氧化苦參堿有保護各種血管內皮細胞的作用。

       1、保護臍靜脈內皮細胞

       在研究氧化苦參堿抗腫瘤血管生成的離體實(shí)驗中，采用人臍靜脈內皮細胞作為對照，結果顯示氧化苦參堿抑制人臍靜脈內皮細胞增殖的半數抑制濃度（IC50）為1555 mg/L，可使細胞核深染、細胞體積變小、不規則、細胞外絨毛減少、多數處于早期凋亡狀態(tài)，能顯著(zhù)抑制有氧氧化中的琥珀酸脫氫酶活力。氧化苦參堿可濃度相關(guān)地提高缺氧復氧所致人臍靜脈內皮細胞低下的存活率，降低培養液中乳酸脫氫酶含量；以及上調Bcl-2/Bax比值，下調半胱天冬酶-3蛋白表達。另有研究報道，氧化苦參堿濃度在 1、3 μmol/L時(shí)不影響人臍靜脈內皮細胞增殖，在10、30μmol/L 時(shí)抑制其增殖；3 μmol/L 能對抗高糖對人臍靜脈內皮細胞的損傷和活性下降；能對抗高糖上調腺苷的 A2B受體和獨立的趨化因子 CCL5 受體的表達，以及p38和細胞外信號調節激酶1/（2 ERK1/2）的磷酸化，表明其機制為氧化苦參堿通過(guò)下調 A2B受體表達而對抗高糖對內皮細胞的損傷。

       2、保護動(dòng)脈和微血管內皮細胞

       氧化苦參堿在低濃度時(shí)有促進(jìn)內皮細胞增殖的作用，其機制與抑制腫瘤細胞分泌血管內皮生長(cháng)因子以及下調與血管有關(guān)的生長(cháng)因子受體表達有關(guān)。研究報道，連續10 d 腹腔注射氧化苦參堿120 mg/kg 能降低蛛網(wǎng)膜下腔出血大鼠腦基底動(dòng)脈內皮細胞核因子-κB（NF-κB）、ERK1/2、p38MAPK和 JNK 的蛋白表達、白細胞介素（LT）-1β、IL-6 和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的基因表達。其相關(guān)機制與下調 A2B受體表達，阻滯 MAPK/ERK/JNK 信號通路，抑制炎癥反應有關(guān)。此外，氧化苦參堿能通過(guò)下調缺氧誘導因子-1α 表達，抑制內皮-間質(zhì)轉化，保護血管內皮細胞，抑制血管重塑。

       抑制血管平滑肌細胞增殖作用

       氧化苦參堿能濃度相關(guān)地抑制 3H 胸腺嘧啶核苷摻入正常的和取自高脂誘導的兔動(dòng)脈粥樣硬化模型的主動(dòng)脈平滑肌細胞，即抑制平滑肌細胞的 DNA 合成；也能抑制模型兔主動(dòng)脈平滑肌細胞增殖以及c-fos 和 c-myc的基因表達，使細胞周期滯留在G1期和 G2+M 期，S期細胞減少。氧化苦參堿能顯著(zhù)抑制轉化生長(cháng)因子-β（TGF-β）或低氧培養的原代大鼠肺動(dòng)脈平滑肌的細胞增殖增加；對抗低氧致肺動(dòng)脈平滑肌細胞的活性氧和H2O2生成的上調、還原型谷胱甘肽水平的下調。其機制為通過(guò)上調核因子紅細胞系相關(guān)因子-2（Nrf2）的蛋白表達，從而上調抗氧化蛋白超氧化物歧化酶-1（SOD-1）和血紅素氧合酶（HO-1）的表達，發(fā)揮抗低氧誘發(fā)的氧化應激性損傷。氧化苦參堿能濃度相關(guān)地對抗β-甘油磷酸鹽的致鈣化作用，使動(dòng)脈平滑肌細胞鈣含量和丙二醛含量減少，堿性磷酸酶活性降低。其機制與阻滯TGF-β/Smads/核結合因子-α1（Cbfα1）的信號通路以及上調骨保護素和下調 NF-κB受體活化因子配體（即骨保護素的假受體）的表達有關(guān)。

       保護血管及其收縮舒張功能和調控血壓

       1、保護血管和抑制血管生成

       研究報道，給注入博萊霉素的肺纖維化模型大鼠連續27 d腹腔注射氧化苦參堿100 mg/kg，能明顯減輕模型大鼠肺組織肺泡炎和肺間質(zhì)的纖維膠原組織增生，在肺纖維化早期能明顯對抗博萊霉素提高肺微血管密度，其機制與抑制肺纖維化早期新生血管形成和糾正 Th1/Th2 的失衡以及抑制膠原合成有關(guān)。

       2、改善血管收縮舒張功能而調控血壓

       氧化苦參堿具有抗炎作用，能保護血管內皮細胞，緩解蛛網(wǎng)膜下腔出血大鼠腦血管痙攣。**小鼠靜脈注射氧化苦參堿 4 mg/kg 能顯著(zhù)提高小鼠腦膜微血管口徑、流速和流量，表明氧化苦參堿不僅能擴張微血管，而且能加強微動(dòng)脈自律運動(dòng)的增幅和頻率，激活處于抑制狀態(tài)的微動(dòng)脈自律運動(dòng)調節微血管功能，防止血細胞聚集，從而使局部血流重新分布，改善血流灌注和血氧交換。給喂飼高糖高脂聯(lián)合注射小劑量鏈脲霉素建立的2型糖尿病大鼠連續 4周灌胃氧化苦參堿100 mg/kg，能明顯升高模型大鼠胸主動(dòng)脈舒張百分數，降低主動(dòng)脈中升高的 A2B受體的基因表達，使模型大鼠的平均血壓、收縮壓和舒張壓明顯降低，而且此劑量不影響模型大鼠的空腹和餐后血糖。

       異丙腎上腺素誘導的心衰大鼠灌胃氧化苦參堿，在改善心衰的同時(shí)能上調心肌的內皮型一氧化氮合酶（eNOS）的蛋白表達和NO水平。灌胃氧化苦參堿能上調肺動(dòng)脈高壓大鼠肺組織中 eNOS 及磷酸化eNOS的表達和促進(jìn)eNOS的競爭性抑制劑非對稱(chēng)二甲基精氨酸（ADMA）的分解代謝，恢復和加速 NO 的合成。也提示氧化苦參堿可通過(guò)促進(jìn)NO合成來(lái)舒張血管。

       抗肺動(dòng)脈高壓和抗動(dòng)脈粥樣硬化

       1、抗肺動(dòng)脈高壓作用

       采用野百合堿制作大鼠肺動(dòng)脈高壓模型，連續28 d給予模型大鼠灌胃氧化苦參堿，能顯著(zhù)降低模型大鼠肺指數和右心肥厚，提高右心室收縮功能（降低右心室收縮壓、右心室內壓最 大變化速率），不影響心率，逆轉右心室肥厚；能降低肺動(dòng)脈高壓大鼠血清心肌肌鈣蛋白-I 水平，改善肺中小動(dòng)脈構型，使管壁厚度減小、管腔面積擴大、炎性細胞浸潤減輕，改善肺小動(dòng)脈重構，降低肺動(dòng)脈血管阻力，使整個(gè)肺循環(huán)的外周阻力下降，降低肺動(dòng)脈壓力，減輕右心室后負荷，逆轉右心室衰竭。作用機制研究發(fā)現，氧化苦參堿能降低模型大鼠血清 ADMA 水平，上調肺組織蛋白激酶B（Akt）和磷酸化 Akt的蛋白表達，達到正常大鼠肺組織的水平；能夠上調肺組織中eNOS和磷酸化eNOS以及二甲基精氨酸二甲胺水解酶-2（DDAH2）的表達，由于不影響蛋白精氨酸甲基轉移酶-1的表達，認為氧化苦參堿是通過(guò)促進(jìn) Akt/eNOS 信號通路以及上調肺組織DDAH2的表達，從而促進(jìn)eNOS的競爭性抑制劑 ADMA 分解代謝，恢復和加速 NO 的合成，產(chǎn)生抗肺動(dòng)脈高壓的作用。

       將大鼠置于低氧艙內制作低氧性肺動(dòng)脈高壓模型，在每天低氧暴露前腹腔注射氧化苦參堿能顯著(zhù)降低右心室收縮壓、右心室與左心室加室間隔比值和右心室肥厚；明顯減輕肺小血管壁厚度及炎性細胞浸潤等病理改變，即減輕肺小血管重塑；能降低低氧性肺動(dòng)脈高壓大鼠肺動(dòng)脈環(huán)對苯腎上腺素收縮的反應性；對抗模型大鼠肺組織中炎性相關(guān)因子單核細胞趨化因子-1、IL-6、細胞衍生因子-1、血管細胞黏附分子-1、細胞間黏附分子-1 的基因過(guò)表達和 NF-κB 的過(guò)蛋白表達及與細胞生長(cháng)分化相關(guān)因子 TGF-β、血管內皮生長(cháng)因子和內皮素-1的基因過(guò)表達；對抗模型大鼠肺組織單核細胞/巨噬細胞表面抗原 ED-1及 T淋巴細胞表面抗原CD3的蛋白表達，抑制低氧引起的肺血管周?chē)鷨魏思毎?巨噬細胞和T淋巴細胞聚集，使肺泡組織趨于正常，炎性細胞浸潤及小血管壁肥厚明顯減輕。機制研究認為氧化苦參堿是通過(guò)激活 Nrf2/HO-1 和 Nrf2/SOD-1 通路，啟動(dòng)抑制內皮細胞的內皮-間質(zhì)轉化，從而減輕缺氧引起的肺血管重塑。

       2、抗動(dòng)脈粥樣硬化

       氧化苦參堿能抑制動(dòng)脈脂質(zhì)斑塊形成，能降低模型小鼠血清中的總膽固醇水平、升高高密度脂蛋白膽固醇水平、不影響三酰甘油和低密度脂蛋白膽固醇水平，也能下調主動(dòng)脈 Yes 相關(guān)蛋白（YAP）的基因和蛋白表達，上調核因子視黃酸受體-α（RARα）、三磷酸腺苷結合盒轉運蛋白（ABC）A1 和 ABCG1 的基因和蛋白表達。氧化苦參堿能濃度相關(guān)地降低泡沫細胞中總膽固醇、游離膽固醇和膽固醇酯水平，促進(jìn)細胞內膽固醇流出到載脂蛋白 A-1（ApoA-1）和高密度脂蛋白中，氧化苦參堿也能下調YAP的基因和蛋白表達，上調維甲酸受體家族中的 RARα 和RARγ的基因和蛋白表達，即氧化苦參堿可通過(guò)抑制巨噬細胞（泡沫細胞）中的 YAP 基因和蛋白表達，上調 RARα 和 ABCA1 及 ABCG1 的基因和蛋白表達，促進(jìn)細胞內膽固醇流出，降低細胞內膽固醇濃度，最終抑制動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展。

       參考資料

       [1]王承,張明發(fā),沈雅琴.氧化苦參堿的血管藥理作用研究進(jìn)展[J].藥物評價(jià)研究,2021,44(07):1555-1561.