日前，阿斯利康宣布其與默沙東聯(lián)合開(kāi)發(fā)的PARP抑制劑Lynparza（olaparib，奧拉帕利）已被FDA批準作為輔助療法，用于治療攜帶種系BRCA突變（gBRCAm）的高風(fēng)險HER2陰性早期乳腺癌患者。
此前，Lynparza已在美國獲得多項批準：
2014.12 既往至少經(jīng)3次化療治療失敗的BRCA胚系突變晚期卵巢癌患者；
2017.08 維持治療先前接受鉑類(lèi)化療后，正處于完全或部分緩解期的復發(fā)性上皮卵巢癌、輸卵管癌、或原發(fā)性腹膜癌成人患者；
2018.01 接受化療（包括新輔助化療、輔助化療或癌細胞轉移化療）后病情進(jìn)展且攜帶有害或疑似有害BRCA突變、人類(lèi)表皮生長(cháng)因子受體2陰性（HER2-）轉移性乳腺癌患者；
2018.12 用作一種維持療法，用于經(jīng)FDA批準的一款伴隨診斷試劑盒檢測證實(shí)攜帶有害或疑似有害生殖系或體細胞BRCA突變（gBRCAm或sBRCAm）的晚期上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者；
2019.12 單藥一線(xiàn)維持治療接受一線(xiàn)鉑類(lèi)化療方案至少16周病情無(wú)進(jìn)展、攜帶生殖系BRCA突變（gBRCAm）的轉移性胰 腺癌成人患者；
2020.05 聯(lián)合貝伐單抗一線(xiàn)維持治療接受一線(xiàn)含鉑化療病情獲得完全緩解或部分緩解、由有害或疑似有害BRCA突變和/或基因組不穩定性所定義的HRD陽(yáng)性的晚期卵巢癌（上皮性卵巢癌、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌）成人患者；
2020.05 接受新型激素療法enzalutamide（恩雜魯胺）或abiraterone（阿比特龍）治療后病情進(jìn)展、攜帶有害或疑似有害生殖系或體細胞同源重組修復基因突變（HRRm）、轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）（2020.05）；
隨著(zhù)新適應癥的獲批以及獲批范圍的擴大，Lynparza年銷(xiāo)售額逐年攀升，2021年達到33.37億美元。
PARP抑制劑是目前藥物研發(fā)的熱門(mén)領(lǐng)域。除了Lynparza，全球監管部分還批準了另外5款，即Clovis的魯卡帕利、GSK/再鼎醫藥的尼拉帕利、輝瑞的他拉唑帕利、恒瑞醫藥的氟唑帕利、百濟神州的帕米帕利。值得一提的是，這其中有兩款我國藥企自主研發(fā)的PARP抑制劑。而且我國批準的4款PARP抑制劑均通過(guò)醫保談判進(jìn)入2021年國家醫保。
適應癥上，Rubraca在美國獲得3項批準：（1）作為一種單藥療法，用于含鉑化療病情部分緩解或完全緩解的復發(fā)性卵巢上皮、輸卵管或原發(fā)性腹膜癌成人患者的維持治療；（2）作為一種單藥療法，用于既往已接受2種或多種化療且攜帶有害BRCA突變（生殖系和/或體細胞）相關(guān)的卵巢上皮、輸卵管或原發(fā)性腹膜癌成人患者的治療。（3）作為一種單藥療法，用于治療接受過(guò)雄激素受體（AR）導向治療和紫杉烷化療、攜帶有害BRCA突變（生殖系和/或體細胞）相關(guān)轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。
Zejula在美國獲得2項批準:（1）用于對含鉑化療完全或部分緩解的復發(fā)性上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的維持治療;（2）用于既往已接受3種或3種以上化療方案且其癌癥與以下2種情況之一定義的同源重組缺陷（HRD）陽(yáng)性狀態(tài)相關(guān)的晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的治療：（a）有害或疑似有害BRCA突變；（b）基因組不穩定（GIS）并且對最后一次含鉑化療表現應答后病情進(jìn)展6個(gè)月以上。
Talzenna在美國獲得1項批準，用于存在有害或疑似有害的生殖系BRCA突變（gBRCAm）、HER2陰性局部晚期或轉移性乳腺癌（MBC）患者的治療。恒瑞醫藥的氟唑帕利在國內獲得2項批準：（1）用于治療既往經(jīng)過(guò)二線(xiàn)及以上化療的伴有BRCA1/2致病性或疑似致病性突變的復發(fā)性卵巢癌；（2）用于鉑敏感的復發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌在含鉑化療達到完全緩解或部分緩解后的維持治療。百濟神州的帕米帕利在國內獲得1項批準，用于治療既往接受過(guò)至少兩線(xiàn)化療、伴有胚系BRCA（gBRCA）突變的晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者。
銷(xiāo)售額上，Lynparza是銷(xiāo)售額最 高的一款PARP抑制劑，也是目前唯一一款進(jìn)入重磅行列的PARP抑制劑。整體來(lái)看，全球PARP抑制劑市場(chǎng)規模不斷擴大，其中Lynparza（奧拉帕利）無(wú)論在適應癥上，還是銷(xiāo)售額上，表現最為出色。不過(guò)據CDE專(zhuān)利登記平臺，奧拉帕利的化合物專(zhuān)利將于2024年3月到期，制劑專(zhuān)利將于2029年10月到期，用途專(zhuān)利在2024年11月到期，目前齊魯制藥和宣泰藥業(yè)已先后在國內遞交奧拉帕利4類(lèi)仿制藥上市申請。
此外，目前全球還有多款在研PARP抑制劑，詳見(jiàn)下表。其中瑛派藥業(yè)的Senaparib、艾伯維維利帕尼的進(jìn)展較快，已進(jìn)入III期臨床。
? Senaparib（IMP4297）是英派藥業(yè)自主研發(fā)的一款PARP抑制劑，在全球范圍包含中國已開(kāi)展卵巢癌、前列腺癌、小細胞肺癌等適應癥的臨床II/III期研究，包括兩項注冊性臨床研究。早期數據顯示：Senaparib比同類(lèi)藥物更優(yōu)的安全性及更寬的治療窗口，具有成為同類(lèi)最 佳藥物的潛力。
? 維利帕尼是艾伯維研發(fā)的一種口服PARP-1和PARP-2抑制劑，曾被FDA授予孤兒藥資格認證，聯(lián)合化療或放療治療進(jìn)展期肺鱗癌。一項III期隨機安慰劑對照試驗（BROCADE3）表明，在晚期、不可切除、HER2陰性、生殖系BRCA1/2突變乳腺癌患者中，在卡鉑/紫杉醇中加入維利帕尼可顯著(zhù)改善PFS。
? 美呋哌瑞（CVL218）采用類(lèi)天然優(yōu)勢結構進(jìn)行藥物設計并開(kāi)展系列結構優(yōu)化獲得的第二代PARP全新抑制劑，研究表明：該藥有望彌補第一代PARP抑制劑水溶性差、生物利用度較低、組織分布較少、多數不能透過(guò)血腦屏障、制劑欠穩定并存在安全性風(fēng)險等諸多不足。目前，美呋哌瑞已經(jīng)進(jìn)入II期臨床階段，未來(lái)有望成為第二代PARP抑制劑中的"best-in-class"。
? AZD5305是阿斯利康開(kāi)發(fā)的第二代PARP抑制劑，具有優(yōu)異的二級藥理學(xué)和理化特性，且在臨床前動(dòng)物模型中表現出較高的口服生物利用度。早期研究數據顯示：AZD5305在具備顯著(zhù)PARP1-DNA捕獲活性的同時(shí)無(wú)PARP2活性，也不結合PARP家族的其他成員。
? TSL-1502 是天士力帝益藥業(yè)研發(fā)的具有自主知識產(chǎn)權的PARP抑制劑，擬治療卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肺癌等腫瘤疾病。臨床前研究數據顯示：該藥作用機制明確，對多種 DNA 修復缺陷的腫瘤具有高敏感性，與已公開(kāi)化合物結構的同靶點(diǎn)藥物進(jìn)行對比，在安全性及有效性上均具有一定優(yōu)勢。
PARP是一類(lèi)催化ADP核糖基化的細胞核酶，卵巢癌、乳腺癌、胰 腺癌、前列腺癌等多種腫瘤被證明對PARP抑制劑有應答。隨著(zhù)PARP抑制劑獲批數量和適應癥的的增加，PARP抑制劑市場(chǎng)規模不斷擴大。據弗若斯特沙利文報告，全球范圍內PARP抑制劑市場(chǎng)增長(cháng)迅速，2020年達到24億美元，預計未來(lái)市場(chǎng)規模將以38.3%的復合年增長(cháng)率增長(cháng)，2025年達到123億美元。照目前在研PARP在研藥物的研究進(jìn)展，預計未來(lái)將陸續有新產(chǎn)品獲批上市，不斷擴大PARP抑制劑市場(chǎng)規模。
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