近年，有關(guān)“幽門(mén)螺桿菌”的話(huà)題頻繁登上微博熱搜，2月最后一天，“感染幽門(mén)螺桿菌后有哪些癥狀”再次登上微博熱搜。

       幽門(mén)螺桿菌( Helicobacter pylori，Hp)是革蘭陰性(G-)桿菌，耐酸，可在強酸環(huán)境下生存，是目前發(fā)現的唯一能存在于人胃黏膜上的病原微生物。雖然由幽門(mén)螺桿菌引起的大多數感染是無(wú)癥狀的，但是它與上消化道的嚴重疾病密切相關(guān)，如慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌，它被歸類(lèi)為Ⅰ類(lèi)致癌物。

       幽門(mén)螺桿菌感染的檢測方法

       幽門(mén)螺桿菌感染的檢測方法包括非侵入性檢査和侵入性檢査。其中非侵入性檢査包括尿素呼氣試驗、糞便抗原檢測、血清學(xué)抗體檢測和尿液Hp抗體檢測。尿素呼氣試驗是Hp檢測中是常用的方法，方便快捷、且無(wú)創(chuàng )傷，不過(guò)14C有微弱**，不適用于兒童和孕婦。13C比14C價(jià)格貴，無(wú)**，適用于孕婦和小孩；糞便樣品中的Hp特異性抗原可通過(guò)免疫層析法、酶免疫測定法來(lái)檢測，此方法具有樣本易采集，檢測快速等優(yōu)點(diǎn)，不過(guò)準確性較低；人體被Hp感染后會(huì )發(fā)生一系列炎癥反應，從而產(chǎn)生免疫反應、出現抗體，Hp的感染情況可通過(guò)檢測血清抗體水平。不過(guò)該方法不能區分現癥感染與既往感染，既往感染治愈后血清內仍可檢出抗體，所以在臨床應用中不適合。不過(guò)，此方法在流行病學(xué)調查中有獨特價(jià)值，一般用來(lái)對人群感染、早期胃癌進(jìn)行篩查；此外，尿液中Hp抗體IgG陽(yáng)性也能證明有Hp感染，該方法因方便、簡(jiǎn)單而易被接受。

       侵入性檢査包括內鏡檢查、免疫組織化學(xué)染色(IHC)、快速尿素酶試驗(RUT)、細菌培養和PCR分子檢測。內鏡檢査在明確原發(fā)疾病的同時(shí)可判斷是否有Hp感染，可以作為一種初篩手段，在疑似Hp感染時(shí)能及時(shí)進(jìn)一步檢查，為后續檢査及治療指出明確的方向，具有直觀(guān)、即時(shí)等優(yōu)點(diǎn)；免疫組織化學(xué)染色(IHC)主要用于黏膜組織檢測中Hp感染可疑但細菌未檢測出時(shí)，此方法檢出的細菌數量最多，且菌體與組織色差明顯，易于觀(guān)察，陽(yáng)性易檢出，所以特異性、靈敏度及準確度都很高，但其試劑昂貴、染色時(shí)間長(cháng)；快速尿素酶試驗(RUT)機制是Hp產(chǎn)生的尿素酶可分解檢測劑中的尿素，生成NH3與CO2，使苯酚磺酞由黃變紅，從而診斷是否Hp陽(yáng)性。Hp在胃內的分布不一，RUT檢測受局部組織細菌載量的影響，與尿素呼氣試驗和組織學(xué)檢測相比，其診斷靈敏度最差；細菌培養是指分離培養胃黏膜組織中的細菌，曾經(jīng)是診斷Hp的金標準，然而因其耗時(shí)長(cháng)，要求操作技術(shù)高，不適用于常規診斷。不過(guò)若尿素酶試驗結果陰性，但仍可疑Hp感染者，可進(jìn)一步行細菌培養來(lái)確診。該方法多用于抗生素敏感性檢測，對于耐藥Hp治療是有指導意義的；PCR在臨床中是重要的輔助檢測手段，主要用于Hp檢測和分型，其成本較高，不過(guò)其對活檢組織標本的Hp載量要求較低、速度快、且結果精確。此外，PCR可對DNA測序提供相關(guān)Hp毒力因子存在的信息、有關(guān)抗菌藥物敏感性和耐藥性的信息。

       幽門(mén)螺桿菌治療藥物

       Hp的治療方案處于不斷改進(jìn)中，最初的Hp一線(xiàn)方案為經(jīng)典鉍劑四聯(lián)；隨后，標準三聯(lián)療法［質(zhì)子泵抑制劑( proton pump inhibitor，PPI) +阿莫西林+克拉霉素］因具有療效高、服藥少、不良反應發(fā)生率低的優(yōu)勢，很快成為Hp 的新一線(xiàn)治療方案，但隨著(zhù)克拉霉素耐藥率的不斷升高，標準三聯(lián)療法根除 Hp 的療效逐漸降低。治療Hp的藥物雖然在不斷更新，但Hp的根除率并未明顯提高，有些地區因耐藥出現了Hp 根除率明顯下降，且根除Hp治療藥物相關(guān)不良反應的報道逐漸增多。

       1、抑酸劑

       在Hp治療中，抑酸劑的使用十分重要。目前臨床常用的抑酸劑主要包括 H2 受體拮抗劑、PPI 和新型鉀離子競爭性酸阻滯劑。在酸性環(huán)境中，抗生素的療效不穩定，PPI 抑制胃酸分泌可提高胃內pH值，增加根除Hp 方案內抗生素的化學(xué)穩定性，提高其殺菌作用。鉀離子競爭性酸阻滯劑的抑酸機制作用于H +，K + -ATP 酶，具有競爭性和可逆性，與 PPI 相比，鉀離子競爭性酸阻滯劑的抑酸作用更強、更持久，且提高胃內 pH 值所需時(shí)間更短。抑酸劑治療的不良反應主要有肺炎、自發(fā)性腹膜炎、腸道感染等。研究顯示，長(cháng)期應用 PPI 易感染艱難梭菌，因腸道菌群受到影響，黏液真桿菌和糞球菌屬減少。

       第一代PPI包括奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑，藥物起效慢、不能24h 持續抑酸。奧美拉唑是一種脂溶性弱堿性高效抑酸劑，短期效果顯著(zhù)。蘭索拉唑親脂性較強，可降低胃黏膜中壁細胞ATP 酶的活性，有助于保護胃黏膜，可作用質(zhì)子泵的3個(gè)位點(diǎn)，與奧美拉唑相比，其藥物結合位點(diǎn)較多，生物利用度較高，抑酸效果較好。泮托拉唑具有選擇性高、療效好、**低的優(yōu)勢，且在中性、弱酸性或酸性條件下，泮托拉唑的化學(xué)穩定性較奧美拉唑更高。泮托拉唑對壁細胞的選擇性作用較奧美拉唑及蘭索拉唑專(zhuān)一，安全性高，其僅與2個(gè)位于質(zhì)子泵的質(zhì)子通道上的半胱氨酸序列結合，生物利用度高達奧美拉唑7倍。泮托拉唑與細胞色素 P450 酶的結合力較弱，通過(guò)硫酸基轉移的Ⅱ相代謝進(jìn)行旁路代謝，與其他藥物聯(lián)合應用時(shí)安全性和有效性較奧美拉唑或蘭索拉唑高。

       第二代PPI 包括雷貝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑，雷貝拉唑根除 Hp 的作用最強，是部分可逆的 H +，K + -ATP 酶強抑制劑，有4個(gè) H +，K + -ATP酶結合靶點(diǎn)，其硫醚衍生物可抑制克拉霉素耐藥的Hp 生長(cháng)。埃索美拉唑是目前抑酸作用最強的PPI 藥物，其化學(xué)結構中無(wú)左旋光學(xué)R型異構體，故使得其血藥濃度和生物利用度提高，并延長(cháng)了其藥物半衰期。艾普拉唑作為不可逆 PPI，不受 CYP2C19 基因多態(tài)性影響，對不同代謝型十二指腸潰瘍患者的治療效果無(wú)顯著(zhù)差異，抑酸效果更加穩定可靠。

       沃諾拉贊是新型鉀離子競爭性酸阻滯劑的代表藥物。一項Ⅲ期隨機雙盲對照研究顯示， 沃諾拉贊組根除 Hp 的療效優(yōu)于蘭索拉唑組。

       2、抗生素

       第五次全國幽門(mén)螺旋桿菌感染處理共識報告推薦，根除 Hp 方案主要包括阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星、四環(huán)素、甲硝唑、呋喃唑酮 6 種抗生素。

       目前，克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星耐藥是導致根除 Hp 失敗以及 Hp 根除率下降的主要原因。克拉霉素為14 元環(huán)大環(huán)內酯類(lèi)抗生素，其抗菌作用主要通過(guò)阻斷細胞核蛋白 50S 亞基的連接使蛋白合成失敗，對金黃色葡萄球菌等革蘭陽(yáng)性球菌和部分革蘭陰性菌起抑制作用。甲硝唑是一種抗厭氧菌抗菌藥物，主要通過(guò)抑制細菌的 DNA 合成發(fā)揮作用，可致細菌死亡。左氧氟沙星是抗菌譜較廣泛的喹諾酮類(lèi)抗生素，主要通過(guò)抑制細菌 DNA 解旋酶活性加快細菌死亡。

       Hp對阿莫西林、四環(huán)素和呋喃唑酮的耐藥率相對較低。阿莫西林是一種半合成青霉素類(lèi)β-內酰胺類(lèi)抗生素，通過(guò)結合菌體內轉肽酶阻止細胞壁的合成菌體無(wú)細胞壁，導致大量水分進(jìn)入，最終膨脹死亡。阿莫西林對革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌均有較強的抑菌和殺菌作用，但長(cháng)時(shí)間服用可出現神經(jīng)系統損害表現。四環(huán)素是一種時(shí)間依賴(lài)性廣譜抗生素，半衰期為8～10 h，殺菌作用不隨體內血藥濃度的升高而增強，但抗生素效應時(shí)間較長(cháng)，可長(cháng)時(shí)間抑制細菌生長(cháng)。胃腸道反應是四環(huán)素最常見(jiàn)的不良反應， 如惡心、嘔吐等。呋喃唑酮是一種硝基呋喃類(lèi)抗生素，可作用于細菌氧化還原酶，抑制乙酰輔酶 A，影響細菌正常代謝，從而起抑菌作用。呋喃唑酮耐藥性和藥物**均較低，常用劑量的不良反應很少。但也有報道，呋喃唑酮可出現皮疹、皮膚黃染等不良反應。

       3、鉍劑

       鉍劑是一種黏膜保護劑，主要通過(guò)抑制 Hp 所產(chǎn)生的蛋白酶、尿激酶和磷脂酶抑制Hp。第五次全國幽門(mén)螺旋桿菌感染處理共識報告推薦枸櫞酸鉍鉀和果膠鉍。鉍劑應用不需考慮耐藥問(wèn)題，初次治療成功率高，尤其是因抗生素耐藥致 Hp 根除率較低的地區，鉍劑易獲取，故我國目前推薦含鉍劑四聯(lián)根除Hp。鉍劑的短時(shí)應用效果明顯，相對安全，可出現頭暈、惡心、黑便等輕微不良反應，長(cháng)時(shí)間服用影響健康，有發(fā)生急性腎衰竭、鉍性腦病等疾病的可能。嚴重腎功能不全、持續性腹瀉、哺乳期婦女不能使用鉍劑，24h 內鉍劑的服用量不應超過(guò) 600 mg，連續口服不應超過(guò)6 周。目前，鉍劑為非處方藥 故存在潛在的應用風(fēng)險，對鉍劑禁忌證患者一定要選擇非鉍劑根除方案，應用含鉍劑根除方案患者應嚴格監測其不良反應，切忌超量使用和延長(cháng)療程。

       4、益生菌

       研究發(fā)現，基于鉍劑不良反應研制出的微生態(tài)制劑可有效減輕其治療不良反應。益生菌包括雙歧桿菌等厭氧菌類(lèi)、腸球菌等需氧或兼厭氧菌以及枯草芽孢桿菌等需氧菌。益生菌治療Hp可通過(guò)調節腸道菌群減少不良反應發(fā)生，形成機械屏障阻止 Hp侵入，并可產(chǎn)生乳酸、細菌素和過(guò)氧化氫等形成腸道化學(xué)屏障，直接抑制或殺死 Hp，提高Hp根除率。

       5、中藥

       此外，研究發(fā)現，黃芩、黃連、大黃、黃柏等38 種中藥對 Hp 有不同程度的抑菌作用。目前，中藥抑制 Hp 作用的相關(guān)研究仍處于不斷探索中，有文獻報道，溫郁金的活性成分姜黃素對 Hp 具有抑制作用。此外，對復方中藥制劑、中成藥等根除 Hp 的研究也正在進(jìn)行。

       參考資料

       [1]張俊璇,方超然,時(shí)鑫鑫,譚浩雨,郝欣,李建輝.根除幽門(mén)螺桿菌治療藥物的研究進(jìn)展[J].醫學(xué)綜述,2020,26(02):316-321.

       [2]譚雨薇,朱艷麗,薛宇,高家福.最新藥物治療幽門(mén)螺桿菌感染的最新研究進(jìn)展[J].廣東化工,2021,48(10):117+94.

       [3]王婉婉,顏玉.幽門(mén)螺桿菌感染、檢驗和藥物開(kāi)發(fā)的研究進(jìn)展[J].廣東化工,2022,49(04):102-104.

       作者簡(jiǎn)介：小米蟲(chóng)，藥品質(zhì)量研究工作者，長(cháng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證