日前，蘇州澤璟生物制藥股份有限公司1類(lèi)新藥「ZG19018片」在國內獲批臨床，適應癥為：KRAS G12C突變的晚期惡性實(shí)體瘤。
ZG19018是澤璟制藥自主研發(fā)的一款KRAS G12C選擇性共價(jià)抑制劑，可以結合至KRAS蛋白分子開(kāi)關(guān) II區域下方的變構結合口袋，并與附近的Cys12形成共價(jià)結合，將KRAS G12C鎖定在與GDP結合的非活化狀態(tài)，選擇性抑制KRAS G12C的活化，抑制下游多條信號通路的激活，從而抑制腫瘤細胞增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用。
臨床前研究結果顯示：ZG19018具有顯著(zhù)的抑制KRAS G12C突變腫瘤生長(cháng)和細胞增殖的藥效作用，具有藥物半衰期長(cháng)和口服生物利用度高等藥代動(dòng)力學(xué)特征，且在腫瘤和腦組織中具有高藥物濃度。
RAS是人類(lèi)歷史上第一個(gè)被發(fā)現的致癌基因，其基因突變與約20%的腫瘤有關(guān)，其中KRAS基因突變是RAS基因突變中最為常見(jiàn)的種類(lèi)，占比約85%。而KRAS G12C是KRAS基因突變的一種，約占12%。KRAS G12C基因突變在不同癌種中的發(fā)生率不同，其中在NSCLC中大約占13%，在結直腸癌中大約占3%-5%，在其他實(shí)體瘤中大約占1%-2%。
目前，全球首 款KRAS G12C抑制劑已經(jīng)出線(xiàn)，即安進(jìn)的Lumakras（sotorasib）。Lumakras于今年5月被FDA批準用于治療腫瘤攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌(NSCLC)患者。據公司財報，Lumakras在今年第3季度斬獲了3600萬(wàn)美元的銷(xiāo)售額。
而且，目前還有多款在研KRAS G12C抑制劑，詳見(jiàn)下表。
JDQ443是諾華開(kāi)發(fā)的一款口服選擇性KRAS G12C共價(jià)抑制劑，能夠不可逆地將KRAS G12C鎖定在失活狀態(tài)，在臨床前研究中表現出良好的抗癌活性。
GFH925是勁方醫藥自主研發(fā)、擁有完全知識產(chǎn)權的高效口服新分子實(shí)體化合物，通過(guò)共價(jià)不可逆修飾 KRAS G12C 蛋白突變體半胱氨酸殘基，有效抑制該蛋白介導的 GTP/GDP 交換從而下調 KRAS 蛋白活化水平。臨床前半胱氨酸選擇性測試顯示GFH925 對于該突變位點(diǎn)的高選擇性抑制效力。而且，GFH925 抑制 KRAS 蛋白后可進(jìn)而抑制下游信號傳導通路，有效誘導腫瘤細胞凋亡及細胞周期阻滯，達到抗腫瘤效果。臨床前試驗數據顯示，GFH925 擁有潛在同類(lèi)最 佳的活性，可有效抑制多種攜帶 KRAS G12C 突變的腫瘤細胞系生長(cháng)，有利于加速臨床上的有效性驗證。且其他臨床前試驗也展現了與其他療法的聯(lián)用潛力。
D-1553是益方生物自主研發(fā)的一款KRAS G12C抑制劑，用于治療帶有KRAS G12C突變的非小細胞肺癌、結直腸癌等癌癥。
JAB-21822是加科思自主研發(fā)的KRAS G12C小分子抗腫瘤藥，目前已在中國和美國進(jìn)行臨床試驗。從內部頭對頭的臨床前研究來(lái)看，JAB-21822和同類(lèi)相比，具有更強的口服生物利用度和系統藥物暴露，擁有更好的藥代動(dòng)力學(xué)特征和耐受性。臨床前研究顯示：JAB-21822與西妥昔單抗聯(lián)用可增強JAB-21822抑制劑在結直腸癌腫瘤模型中抗腫瘤活性，使腫瘤發(fā)生消退，且延緩停藥后的腫瘤再生長(cháng)。
BPI-421286是貝達藥業(yè)旗下的一款全新的、擁有完全自主知識產(chǎn)權的新分子實(shí)體化合物，是一種新型強效、高選擇性的共價(jià)不可逆KRASG12C口服小分子抑制劑。臨床前數據顯示，BPI-421286能有效抑制攜帶KRASG12C突變腫瘤細胞的增殖，并在多種攜帶KRASG12C突變的移植瘤模型上展現了良好的抗腫瘤作用。
GH35是勤浩醫藥開(kāi)發(fā)的一款KRAS G12C抑制劑。臨床前研究表明：GH35對KRAS G12C突變具有高選擇性和極強的生物活性，對野生型KRAS以及安全性相關(guān)的靶點(diǎn)無(wú)顯著(zhù)影響，脫靶風(fēng)險低；而且，該藥具有代謝性質(zhì)優(yōu)異、口服生物利用度高、安全性良好等特點(diǎn)。
YL-15293是瓔黎藥業(yè)研發(fā)的一種KRAS小分子抑制劑，與Sotorasib具有相同的作用機制，能夠通過(guò)與KRAS G12C突變蛋白中的半胱氨酸共價(jià)結合將KRAS G12C突變體鎖死在失活狀態(tài)來(lái)發(fā)揮作用。
Adagrasib(MRTX849)是一款針對KRAS G12C突變體的特異性?xún)?yōu)化口服抑制劑，通過(guò)在非活性狀態(tài)下與KRAS G12C不可逆轉地選擇性結合，阻止其發(fā)送細胞生長(cháng)信號并導致癌細胞死亡。
最新研究數據顯示：adagrasib對非小細胞肺癌（NSCLC），結直腸癌（CRC）和其他實(shí)體瘤具有確切且持久的抗腫瘤活性，其中adagrasib單藥治療晚期NSCLC的客觀(guān)緩解率為45%。
此外，據不完全統計今年全球藥企圍繞KRAS G12C抑制劑至少達成3項授權交易。6月再鼎醫藥與Mirati Therapeutics達成合作協(xié)議，獲得Adagrasib在中國的開(kāi)發(fā)和獨家商業(yè)化權利。9月信達生物與勁方醫藥宣布達成全球獨家授權協(xié)議，獲得GFH925 在中國（包括中國大陸、中國香港、中國澳門(mén)及中國臺灣）的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權利，并擁有全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益的選擇權。11月滬亞生物國際與濟民可信集團旗下子公司上海濟煜達成一項獨家許可協(xié)議，獲得后者KRAS抑制劑JMKX1899在大中華區以外的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權利。
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