12月15日，Calliditas Therapeutics AB（Calliditas）宣布FDA已加速批準其Tarpeyo（布地奈德緩釋制劑）用于減少有快速進(jìn)展風(fēng)險的原發(fā)性IgA腎病（通常尿蛋白與肌酐比 (UPCR) ≥1.5g/g1）成人患者的蛋白尿。這意味著(zhù)Tarpeyo成為目前首 個(gè)且唯一一個(gè)經(jīng)FDA批準專(zhuān)門(mén)治療IgA腎病的藥物。不過(guò)雖然Tarpeyo加速獲批，但仍無(wú)法確定其能否延緩 IgAN 患者的腎功能下降。
IgA腎病是一種與進(jìn)行性腎損傷相關(guān)的慢性、進(jìn)行性自身免疫性疾病，主要表現為血尿、蛋白尿，是導致慢性腎病和腎功能衰竭的主要病因，大約50%的患者在30年內會(huì )發(fā)展為終末期腎病。IgA腎病的發(fā)病機制尚不十分明確，被認為與遺傳、環(huán)境和免疫等因素有關(guān)，主要認為是由于多種因素導致產(chǎn)生過(guò)多異常糖基化的多聚 IgA1 分子在腎 臟系膜區沉積，誘發(fā)系膜區炎癥反應及補體過(guò)度激活，導致疾病的發(fā)生進(jìn)展。目前，IgA腎病還沒(méi)有特異有效的治療手段，以控制血壓和使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑為基礎的支持治療為主。
Tarpeyo（研發(fā)代碼Nefecon）是利用TARGIT技術(shù)開(kāi)發(fā)的一款只在小腸下段lgA腎病起源處——派爾集合淋巴結區域釋放布地奈德的緩釋膠囊，曾被FDA和EMA授予治療IgA腎病的孤兒藥資格。TARGIT技術(shù)可使活性成分通過(guò)胃腸道不被吸收，只有在到達小腸下部時(shí)才會(huì )脈沖式釋放藥物。
此次，Tarpeyo獲批是基于關(guān)鍵3期臨床試驗NefIgArd 的A部分數據。該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、國際多中心研究，旨在評估Tarpeyo與安慰劑在成人IgAN患者中的療效和安全性，主要終點(diǎn)為UPCR （尿蛋白肌酐比值），次要終點(diǎn)為eGFR（腎小球濾過(guò)率）。結果顯示：在接受Tarpeyo治療第9個(gè)月時(shí)，Tarpeyo組患者(n=97)的蛋白尿較基線(xiàn)下降34%（VsRASi治療組5%），具有統計學(xué)顯著(zhù)降低，達到減少蛋白尿的主要終點(diǎn)。而且，Tarpeyo治療12個(gè)月后，指標有了顯著(zhù)的持續性改善。
而且，為了加速Tarpeyo的國際化進(jìn)程，2019年6月云頂新耀與Calliditas簽訂授權協(xié)議獲得該藥在中國和新加坡的獨家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益。目前，在國內Tarpeyo已被CDE納入突破性治療品種，針對原發(fā)性IgA腎病。
近年來(lái)，罕見(jiàn)病逐漸受到重視，IgA腎病也不例外，目前全球還有幾款在研藥物，詳見(jiàn)下表。
?narsoplimab (OMS721)是Omeros Corporation在研的一款I(lǐng)gA腎病新藥，靶向針對補體系統上的一個(gè)效應酶—MASP-2蛋白，有望從源頭上阻斷IgA腎病補體活化導致的腎損傷，曾被FDA 授予治療 IgA 腎病的突破性療法認定。據2018年10月發(fā)布的一項研究結果：在第18周時(shí)，OMS721效果并不明顯。但隨著(zhù)觀(guān)察時(shí)間延長(cháng)，延長(cháng)至18周-9個(gè)月時(shí)間，患者尿蛋白平均下降56%，如果延長(cháng)至9個(gè)月-1年，尿蛋白平均下降61%。所有患者對藥物耐受性較好，治療期間沒(méi)有發(fā)生嚴重不良反應。
?Atrasentan是一款選擇性?xún)绕に厥荏w拮抗劑，目前正處于全球3期臨床試驗，以評估其在IgA腎病的治療療效。在此前進(jìn)行的一項有5,600多名患者參加的全球大型糖尿病腎病臨床III期研究中發(fā)現，在穩定劑量RAS抑制劑的治療背景下，接受atrasentan治療后，有半數以上患者的蛋白尿有超過(guò)30%的下降，在這些患者平均2年多的治療隨訪(fǎng)后，治療組每年eGFR的下降和安慰劑組相比明顯減緩且具有統計學(xué)意義。若atrasentan成功上市，與標準療法RAS聯(lián)用，將為IgA腎病患者提供新的治療選擇，并有潛力成為單用RAS無(wú)效后的首選療法。
?sparsentan是一種雙效內皮素-血管緊張素受體拮抗劑（DEARA），可雙重阻斷內皮素A型（ETA）和血管緊張素II 1型（AT1）受體。臨床前數據表明，在多種罕見(jiàn)的慢性腎 臟疾病中，阻斷內皮素A型（ETA）和血管緊張素II 1型（AT1）通路，可減少蛋白尿，保護足細胞，防止腎小球硬化和系膜細胞增殖。sparsentan治療IgA腎病的關(guān)鍵3期研究PROTECT的中期結果顯示：治療36周后，sparsentan治療組患者的蛋白尿水平比基線(xiàn)平均減少49.8%，降低幅度是陽(yáng)性藥物對照組——irbesartan（厄貝沙坦）治療組的3倍以上（49.8% vs 15.1%；p＜0.0001），達到預先規定的中期主要療效終點(diǎn)，并具有統計學(xué)意義。
?iptacopan是一款首創(chuàng )的口服、強效、選擇性、小分子、可逆性B因子抑制劑，被開(kāi)發(fā)用于治療補體系統受累、存在顯著(zhù)未滿(mǎn)足需求的一些腎 臟疾病，如IgA腎病、C3腎小球疾病（C3G）、非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）、膜性腎病（MN）、陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿（PNH）。iptacopan治療IgA腎病的一項2期臨床研究的數據顯示：治療第90天時(shí)，與安慰劑相比，iptacopan在減少蛋白尿（通過(guò)24小時(shí)尿蛋白與肌酸比值[UPCR 24h]測量）方面具有統計學(xué)意義（p=0.038）的劑量反應效應。與安慰劑相比，每天2次服用200mg的最高劑量iptacopan在90天時(shí)預計將蛋白尿減少23%。
?泰它西普是榮昌生物自主研發(fā)的全球首 款、同類(lèi)首創(chuàng )的注射用重組B淋巴細胞刺激因子（BLyS）/增殖誘導配體（APRIL）雙靶點(diǎn)的新型融合蛋白產(chǎn)品，可同時(shí)抑制BLyS和APRIL兩個(gè)細胞因子與B細胞表面受體的結合，“雙管齊下”阻止B細胞的異常分化和成熟，從而治療自身免疫性疾病。今年3月該藥被NMPA批準于治療系統性紅斑狼瘡。2021美國腎 臟病學(xué)會(huì )年會(huì )上公布的泰它西普治療IgA腎病的2期臨床研究數據顯示：用藥24周后，泰它西普240mg組受試者尿蛋白水平與基線(xiàn)相比顯著(zhù)降低，24小時(shí)尿蛋白平均水平較基線(xiàn)下降了49%，相對于安慰劑組有統計學(xué)意義（p<0.05）。因此，泰它西普減少了高風(fēng)險IgA腎病患者的蛋白尿，能夠有效降低IgA腎病的進(jìn)展風(fēng)險，且安全性良好。
?Atacicept是一款TACI-Fc融合蛋白，同時(shí)靶向BLyS和APRIL，最初由Biotech公司ZymoGenetics研發(fā)，后轉讓給德國默克。
?BION-1301是抗APRIL單抗。增殖誘導配體(APRIL)是一種刺激腫瘤細胞生長(cháng)的類(lèi)TNF（腫瘤壞死因子）細胞因子。BION-1301通過(guò)阻斷APRIL，降低半乳糖缺陷IgA1(gd-IgA1)循環(huán)水平來(lái)治療IgA腎病。11月份公布的治療IgA腎病的1/2期臨床數據顯示：BION-1301有效中和APRIL，持續降低所有患者血清 IgA 和 IgM 水平，和一定程度的IgG 水平 。此外，BION-1301治療使Gd-IgA1持續下降，表明致病性IgA變體消失，并通過(guò)直接靶向IgA腎病多重發(fā)病機制中的Hit-1，建立了BION-1301改變疾病治療格局的潛力。而且，BION-1301耐受性良好，沒(méi)有治療相關(guān)嚴重不良事件、輸注相關(guān)反應和因治療導致的停藥。
IgA腎病被稱(chēng)為“沉默的殺手”，通常進(jìn)展緩慢，但嚴重程度卻變化很大。據弗若斯特沙利文的資料，全球IgA腎病患者總數于2030年有望達到1020萬(wàn)人，然而此前該領(lǐng)域卻缺乏特異治療藥物，Tarpeyo的加速獲批將填補該空白。
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