雷公藤紅素是一種天然的木栓烷型五環(huán)三萜，為衛矛科植物雷公藤( Tripterygium wilfordii Hook.F.) 的有效活性成分之一，具有多種藥理活性，是目前廣受關(guān)注的熱點(diǎn)天然產(chǎn)物。2007 年被國際頂級期刊《Cell》雜志列為最有可能發(fā)展為藥物的5種天然產(chǎn)物之一。其中，2015 年哈佛大學(xué) Umut Ozcan 團隊《Cell》報道研究發(fā)現雷公藤紅素可以通過(guò)提升瘦素的敏感性，降低進(jìn)食量，顯著(zhù)降低肥胖老鼠的體重，成為極具潛力的減肥新藥，使其備受關(guān)注。另外雷公藤紅素還具有抗類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、抗腫瘤、抗氧化、神經(jīng)元保護、降血糖等藥理活性。

       雷公藤紅素的藥理作用

       1、抗炎及免疫抑制作用

       大量研究發(fā)現，雷公藤紅素具有良好的抗炎及免疫抑制作用，可用于治療多種炎癥及免性疾病，如哮喘、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、炎癥性腸病和系統性紅斑狼瘡等。雷公藤紅素主要通過(guò)抑制多種促炎細胞因子的產(chǎn)生來(lái)發(fā)揮對多種炎癥的治療作用，如腫瘤壞死因子-α( TNF-α) 、白細胞介素-2 ( IL-2)、IL-6、IL-8、IL-17、IL-18、γ-干擾素 ( IFN-γ) 、一氧化氮合酶( NOS) 、環(huán)氧合酶( COX-1、COX-2) 、核因子 kappa B ( NF-κB ) 和黏附分子等。研究發(fā)現，雷公藤紅素能顯著(zhù)抑制CFA 大鼠背根神經(jīng)節中 COX-2 蛋白的表達，并下調 IL-6、IL-17、TNF-α、單核細胞趨化蛋白-1( MCP-1) 和膠質(zhì)纖維酸性蛋白( GFAP) 的表達水平， 從而減輕炎癥。雷公藤紅素可以調控p-p38 MAPK 的表達，從而降低 IL-1β、TNF-α、IL-10、轉化生長(cháng)因子-β( TGF-β)、人巨噬細胞炎性蛋白-2( MIP-2) 以及凝集素養氧化性低密度脂蛋白受體-1( LOX-1) 的表達水平，進(jìn)而改善小鼠的煙曲霉性角膜炎。雷公藤紅素還可以通過(guò)抑制NLRP3炎癥通路的表達以及脂多糖( LPS) /ATP誘導巨噬細胞中含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1( caspase-1) 的裂解來(lái)降低 IL-1β 和 IL-18 的分泌。此外，雷公藤紅素還可以促進(jìn)核受體Nur77 從細胞核遷移至線(xiàn)粒體，在線(xiàn)粒體中被腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2( TRAF2) 泛素化，泛素化的 Nur77 與 p62 /SQSTM1 相互作用， 導致功能失調的線(xiàn)粒體自噬并緩解炎癥。雷公藤紅素還可通過(guò)調節核因子 kappa B( NF-κB) 、絲裂原活化蛋白激酶( MAPK) 、PI3KAkt-Mtor、Ednrb /Kng1、NLRP3、AMPK-SIRT3、AA、Ca2+等多種信號通路和誘導不同反應發(fā)揮對多種炎癥和自身免疫性疾病的治療作用。

       2、抗肥胖作用

       研究表明，雷公藤紅素能夠通過(guò)改善脂質(zhì)代謝以及提高瘦素敏感性來(lái)有效地抑制體重并減輕高脂介導的心血管損傷。雷公藤紅素可促進(jìn)各種脂質(zhì)的代謝(如溶血磷脂酰膽堿、磷脂酰膽堿、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺) 同時(shí)可以改善高脂血癥中脂質(zhì)合成和分解代謝相關(guān)基因的表達，如溶血磷脂酰膽堿酰基轉移酶1( Lpcat1) 、磷脂酶 D1( Pld1) 、鞘磷脂磷酸二酯酶3( Smpd3) 、絲氨酸棕櫚酰轉移酶 2 ( Sptc2) 。雷公藤紅素還可以通過(guò)抑制甘丙肽誘導的脂肪攝入和激活 PGC-1α /GLUT4 介導的葡萄糖消耗來(lái)預防肥胖。研究發(fā)現，雷公藤紅素通過(guò)增加瘦素敏感性抑制食物攝入，阻止能量消耗，可導致高瘦素飲食誘導肥胖(DIO) 的小鼠體重減輕高達45%，但對瘦素缺乏( ob/ob ) 及瘦素受體缺乏( db/db) 的小鼠模型無(wú)效。這表明雷公藤紅素是一種瘦素敏感劑，對治療肥胖具有一定的潛力。2019年 Ozcan 團隊進(jìn)一步發(fā)現，雷公藤紅素抗肥胖的作用是通過(guò)白介素1受體1( IL1R1) 介導的。只有IL1R1 功能正常時(shí)，瘦素才會(huì )發(fā)揮作用，若 IL1R1缺失，雷公藤紅素在小鼠身上表現出的體重減輕、

       抗糖尿病、脂肪肝減輕等效果則會(huì )完全喪失。最近發(fā)表于《JCI Insight》上的一篇文章發(fā)現，雷公藤紅素還可改善新陳代謝，可能有助于改善糖尿病等肥胖患者的葡萄糖代謝。雷公藤紅素通過(guò)一類(lèi)叫POMC的神經(jīng)元來(lái)發(fā)揮作用，這類(lèi)神經(jīng)元與食欲降低、血糖水平降低有關(guān)，它需要這類(lèi)神經(jīng)元中一種叫做 PERK 的蛋白質(zhì)來(lái)增加瘦素敏感性并改善肥胖小鼠的能量平衡。

       3、神經(jīng)保護作用

       雷公藤紅素具有治療阿爾茲海默癥( AD ) 、帕金森病( PD) 、肌萎縮性側索硬化癥( ALS) 及亨廷頓氏病( HD) 等神經(jīng)退行性疾病的作用。研究顯示，雷公藤紅素可通過(guò)誘導和調節大腦皮層神經(jīng)膠質(zhì)細胞中熱休克蛋白( Hsp27、Hsp32) 的活性及增加神經(jīng)元中 Hsp70 的表達來(lái)發(fā)揮神經(jīng)保護作用。此外，雷公藤紅素與熱休克蛋白誘導劑arimoclomol 聯(lián)用可增強對 Hsp 的誘導水平，同時(shí)調節與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)錯誤折疊、蛋白聚集、炎癥、氧化應激以及突觸功能障礙。雷公藤紅素還可以通過(guò) MAPK 和 NF-κB 信號通路抑制炎癥反應來(lái)發(fā)揮神經(jīng)保護作用。有研究顯示，雷公藤紅素可以誘導多巴胺能神經(jīng)元內 HSP70的表達，抑制腫瘤壞死因子TNF-α、核轉錄因子NF-κB 的表達以及星形膠質(zhì)細胞的增生，防護由MOTP 和3-硝基誘導的神經(jīng)**，從而達到治療PD 和 HD 的目的。此外，雷公藤紅素可通過(guò)靶向 JNK 和 PTEN-Akt /mTOR信號通路來(lái)預防鎘誘導的神經(jīng)元細胞死亡，從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用。基于對神經(jīng)退行性疾病的治療作用，雷公藤紅素有望被開(kāi)發(fā)成神經(jīng)保護劑。

       4、抗腫瘤作用

       研究表明，雷公藤紅素對肺癌( A549)、胃癌( AGS)、肝癌( BEL-7402)、乳腺癌( MCF-7)、宮頸癌( HeLa)、卵巢癌( SKOV-3、OVCAR3)、神經(jīng)膠質(zhì)瘤( SH-SY5Y)、黑素瘤等多種腫瘤細胞均有良好的抑制作用。雷公藤紅素的抗腫瘤機制主要包括抑制腫瘤細胞增殖、促進(jìn)腫瘤細胞調亡、抑制腫瘤細胞遷移和抑制腫瘤血管生成。研究發(fā)現，雷公藤紅素可以抑制轉化生長(cháng)因子激酶1( tak1) 和 IκBα 激酶的激活，從而抑制 IκBα 的磷酸化及降解，并抑制 p65 蛋白的核遷移及磷酸化，進(jìn)而抑制 NF-κB 的活性及 NF-κB 誘導的基因表達，達到抑制腫瘤細胞增殖和促進(jìn)凋亡的作用。眾多研究表明，雷公藤紅素主要通過(guò)抑制NF-κB 信號通路來(lái)抑制腫瘤細胞侵襲和轉移。雷公藤紅素能夠抑制 NF-κB信號通路介導的IκBα磷酸化以及p65、MMP-9 的表達，從而抑制 SKOV-3 和 OVCAR-3細胞的遷移和侵襲。雷公藤紅素還可以通過(guò)抑制NF-κB 的激活和下游基因產(chǎn)物 CXCR4 和MMP-9的表達來(lái)抑制細胞的侵襲和遷移。在常氧和缺氧條件下，雷公藤紅素可降低核 HIF-1α 蛋白 mRNA 水平，抑制缺氧誘導的核 HIF-1α 蛋白的積聚和 VEGF 的活化。研究發(fā)現，雷公藤紅素可通過(guò)抑制靶向 ATK/mTOR/P70S6K 信號通路，抑制內皮細胞中VEGF觸發(fā)的血管內皮生長(cháng)因子受體 2(VEGFR2) 的激活，使細胞對血管內皮增長(cháng)因子的敏感度下降，從而降低血管通透性， 減少內皮細胞的遷移和增殖，發(fā)揮抑制腫瘤細胞生長(cháng)和血管生成的作用。

       雖然眾多研究證明雷公藤紅素具有廣泛的藥理作用，但是由于雷公藤紅素水溶性較差，在體內的利用度相對較低，因此在提高劑量的時(shí)會(huì )產(chǎn)生一些不良副作用，如肝**、心臟**等。不過(guò)由于其非常顯著(zhù)的減肥效果，使得科學(xué)家決心將其開(kāi)發(fā)成安全的減肥藥，在保證其抗肥胖活性的同時(shí)又能降低其**，科學(xué)家做了很多改良，如利用納米系統給藥，結構修飾等都取得了非常好的效果。盡管雷公藤紅素對人體臨床的副作用和安全性申請仍待評估，自從Umut Ozcan小組確定雷公藤紅素作為瘦素增敏劑發(fā)揮驚人的減肥效果后，他們致力于開(kāi)發(fā)雷公藤紅素作為治療肥胖的候選藥物，于是開(kāi)展了臨床項目ERX-1000（雷公藤紅素或其衍生品），在一個(gè)為期四周的療程里，初步的臨床數據顯示了劑量反應的體重下降，證實(shí)了ERX-1000在肥胖人群中的療效，目前一期臨床試驗還在進(jìn)行中。

       參考文獻

       [1]梁柳春,楊亞璽,郭夫江.雷公藤紅素藥理作用及結構修飾研究進(jìn)展[J].中國藥物化學(xué)雜志,2020,30(10):622-635.

       [1]陳海蘭,許少華,徐偉,沙玫.雷公藤紅素藥理活性與結構修飾研究進(jìn)展[J].藥學(xué)研究,2020,39(12):722-732.

       [3]Cell, Liu et al. "Treatment of Obesity with Celastrol" dx.doi.org/10.1016/j.cell.2015.05.011

       [4]Zhenyan He et al, PERK in POMC neurons connects celastrol with metabolism, JCI Insight (2021). DOI: 10.1172/jci.insight.145306

       [5]ERX Pharmaceuticals Inc., ERX-1000 preliminary clinical results, 2021. https://www.erxpharmaceuticals.com/research-development/erx-1000-for-obesity/. Accessed 6 March 2021.

       作者簡(jiǎn)介：小米蟲(chóng)，藥品質(zhì)量研究工作者，長(cháng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證