近日，UNION therapys 宣布FDA授予口服orismilast治療中重度 AD 的快速通道指定。Orismilast 是一款強效、高選擇性下一代 PDE4 抑制劑，具有廣泛的抗炎特性。
特應性皮炎（AD）是一種慢性、炎癥性皮膚疾病，以反復發(fā)作的劇烈瘙癢和皮疹為主要臨床表現，大約影響全球3%的成年人，據統計2021年美國、法國、德國、意大利、西班牙、英國和日本七大市場(chǎng)約有2600萬(wàn)例AD確診病例。
AD發(fā)病機制復雜，一般認為與遺傳、環(huán)境、免疫等多種因素有關(guān)。除了傳統治療藥物（皮膚保濕潤膚劑、外用類(lèi)固醇或神經(jīng)鈣調蛋白抑制劑、環(huán)孢菌素為主的抗炎藥物和減輕瘙癢的抗組胺藥物），近年來(lái)全球還批準了多款新療法，詳見(jiàn)下表。其中Eucrisa和Opzelura是外用乳膏，Dupixent和Adtralza通過(guò)皮下注射給藥，Olumiant、Rinvoq和Cibinqo通過(guò)口服給藥。這些獲批的新療法中僅Eucrisa一款屬于PDE4抑制劑，但僅被批準用于治療3個(gè)月以上的輕中度AD嬰幼兒、兒童和成人患者。
近年來(lái)全球批準的AD新療法
orismilast是一款強效、高選擇性下一代PDE4抑制劑，已在銀屑病口服治療和特應性皮炎的局部治療中產(chǎn)生了積極的概念驗證(PoC)資料。與其他PDE4抑制劑相比，orismilast對PDE4亞型B和D的高選擇性和創(chuàng )新的緩釋方法帶來(lái)的優(yōu)異的治療視窗，預計會(huì )帶來(lái)更好的抗炎效果和耐受性。
orismilast最早由LEO Pharma開(kāi)發(fā)，2020年被 UNION therapys 獲得其全球權益。基于orsimilast，UNION therapys開(kāi)發(fā)出2種劑型，其中UNI50001是一種orsimilast口服制劑，用于治療銀屑病（PsO）、AD和化膿性皮炎（HS），UNI50002 是 orismilast 的外敷制劑，用于治療AD。
資料來(lái)源：UNION therapys官網(wǎng)
2021年9月，信達生物與UNION therapys達成獨家授權協(xié)議，獲得后者orismilast在中國（包括中國大陸、中國香港、中國澳門(mén)和中國臺灣）的研究、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的獨家權益。而UNION therapys將收到2000萬(wàn)美元的首付款，并有權獲得累計不超過(guò)2.47億美元的里程碑付款。
PDE4抑制劑研究進(jìn)展
PDE，即磷酸二酯酶，可以催化第二信使cAMP和/或cGMP水解，對細胞代謝發(fā)揮重要作用。作為PDE家族的一員，PDE4通過(guò)特異性水解cAMP而調控促炎、抗炎細胞因子的產(chǎn)生，從而發(fā)揮一系列作用。研究發(fā)現，抑制PDE4活性可以使細胞內cAMP水平升高，激活蛋白激酶A（PKA），從而抑制NFκB和NFAT等信號通路而減少下游細胞因子和趨化因子的釋放。這些因子控制炎癥介質(zhì)如IL-2、IL-4、IL-6、IL-31和TNF-α的表達，繼而可以調控T細胞、Th2細胞等細胞的炎癥反應，如中性粒細胞脫顆粒、趨化和對內皮細胞的黏附。
此外，由于PDE4在免疫細胞、上皮細胞和腦細胞中都有分布，抑制PDE4會(huì )產(chǎn)生非常廣泛的抗炎作用。除了T細胞和Th2細胞，抑制PDE4還可以抑制巨噬細胞、樹(shù)突狀細胞（DC）、Th1、Th17細胞的炎癥反應，并干擾B細胞的表型和功能。而抑制炎癥介質(zhì)能增強角質(zhì)形成細胞和上皮細胞的屏障功能。
基于上述作用機制，PDE4抑制劑被開(kāi)發(fā)用于治療慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘、銀屑病、強直性脊柱炎（AS）、炎癥性腸病（IBD）、AD、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎（RA）、系統性紅斑狼瘡（SLE）等多種炎癥性疾病。
除了上述已獲批的Eucrisa（crisaborole，克立硼羅)，目前全球還批準了另外3款PDE4抑制劑，即多索茶堿、羅氟司特、阿普司特。其中原研羅氟司特（Daliresp/Daxas,roflumilast）由Nycomed和Forest開(kāi)發(fā)，2010年7月在歐洲被批準用于治療慢性阻塞性肺疾病（COPD）。近日，Arcutis Biotherapeutics向FDA提交羅氟司特乳膏(ARQ-151)用于治療輕度至重度斑塊狀銀屑病的新藥上市申請（NDA）。原研阿普司特(apremilast,Otezla）由新基研發(fā)，先后被FDA批準用于治療活動(dòng)性銀屑病關(guān)節炎、中度至重度斑塊型銀屑病和與白塞病相關(guān)的口腔潰瘍三個(gè)適應癥。而多索茶堿用于治療支氣管哮喘、喘息性慢性支氣管炎及其他支氣管痙攣引起的呼吸困難。
目前，全球還有多款在研PDE4抑制劑，詳見(jiàn)下表。其中大冢制藥的difamilas（OPA-15406）于2020年9月在日本遞交了治療AD的新藥申請。輝瑞的PF-07038124是一款強效外用PDE4抑制劑，只需要很低的劑量，就在特應性皮炎和銀屑病患者中強力抑制IL-13、IL-4、IL-23的表達，其治療AD的2a期試驗達到主要臨床終點(diǎn)，在低劑量下顯著(zhù)降低患者的濕疹面積和嚴重性。
在研PDE4抑制劑
早在20世紀80年代，研究就發(fā)現人體炎癥反應調節異常與PDE4的活性有關(guān)。隨著(zhù)研究的推進(jìn)，目前越來(lái)越多的疾病被發(fā)現與PDE4有關(guān)。這些發(fā)現有望為PDE4這個(gè)炎癥領(lǐng)域的"老"靶點(diǎn)提供新的生機。相信未來(lái)隨著(zhù)企業(yè)的努力會(huì )有更多的新型PDE4抑制劑獲批問(wèn)世。
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