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CPHI制藥在線(xiàn) 資訊 小米蟲(chóng) 抗腸道病毒71型**研究進(jìn)展

抗腸道病毒71型**研究進(jìn)展

熱門(mén)推薦: ** 手足口病 進(jìn)展 腸道病毒
作者:小米蟲(chóng)  來(lái)源:CPhI制藥在線(xiàn)
  2021-09-17
手足口病(hand, foot, and mouth disease,HFMD)是一種常見(jiàn)的兒童傳染性疾病,其特征表現為發(fā)熱,口腔后部多發(fā)潰瘍及手、足底、臀部丘疹或皰疹,部分危重患兒可出現無(wú)菌性腦膜炎、急性弛緩性癱瘓、腦干腦炎、肺水腫、心肺衰竭等嚴重并發(fā)癥。

抗腸道病毒71型**研究進(jìn)展

       手足口病(hand, foot, and mouth disease,HFMD)是一種常見(jiàn)的兒童傳染性疾病,其特征表現為發(fā)熱,口腔后部多發(fā)潰瘍及手、足底、臀部丘疹或皰疹,部分危重患兒可出現無(wú)菌性腦膜炎、急性弛緩性癱瘓、腦干腦炎、肺水腫、心肺衰竭等嚴重并發(fā)癥。HFMD具有高度傳染性,可通過(guò)糞-口途徑、直接接觸、間接接觸及呼吸道飛沫等途徑進(jìn)行傳播。目前,臨床上防治 EV71 感染缺乏特異、高效的藥物,常以對癥治療為主。所以,研發(fā)穩定、有效的抗腸道病毒71型**顯得至關(guān)重要。

       目前,在研的EV-A 71**包括滅活全病毒**、減毒活**、病毒樣顆粒**、重組VP 1蛋白**和合成多肽**。但是,僅有滅活的EV-A 71全病毒**完成Ⅲ期臨床試驗并已廣泛應用。

       1、滅活全病毒**

       滅活全病毒**是利用理化方法處理人工大量培養的完整病毒,使其喪失感染性和**而保持其免疫原性,并結合相應的佐劑而制成的**。迄今為止,中國大陸、中國臺灣、新加坡已開(kāi)發(fā)了完整的滅活全病毒EV-A71**。

       科興生物技術(shù)有限公司(Sinovac)、微谷生物技術(shù)有限公司(Vigoo)和中國醫學(xué)科學(xué)院醫學(xué)生物學(xué)研究所(CAMS)于2010年至2011年完成滅活全病毒EV-A71**的Ⅰ期臨床試驗,2013年完成Ⅲ期臨床試驗,并于2015年獲得我國食品藥品監督管理局的批準正式投入使用。這三個(gè)單位使用不同的病毒株開(kāi)發(fā)**,分別為:H07菌株、FY 7 VP 5菌株、FY- 23菌株,均屬于EV-A71 C 4亞型,是我國最常見(jiàn)的EV-71 A亞型。CAMS使用KMB-17人類(lèi)二倍體細胞作為細胞庫,使用細胞工廠(chǎng)擴增EV-A71病毒,Vigoo和Sinovac使用Vero細胞作為細胞庫分別通過(guò)微載體生物反應器和細胞工廠(chǎng)擴增EV-A71病毒。三個(gè)單位均使用甲醛滅活EV-A71病毒,并添加鋁明礬佐劑來(lái)制備EV-A71滅活全病毒**。

       中國臺灣研制的滅活 EV-A 71 全病毒**采用 EV-A71 臨床分離株E59 菌株(B4亞型)。于2019年啟動(dòng)Ⅲ期臨床試驗(ClinicalTrials.gov,編號NCT03865238),預計將于2022年完成。新加坡使用B 3亞型,已完成Ⅰ期臨床研究。研究表明,滅活EV-A71全病毒**具有良好的保護性和安全性,但僅能預防部分EV-A71感染,仍需進(jìn)行進(jìn)一步研究。

       2、減毒活**

       減毒活**是通過(guò)將微生物的自然強毒株通過(guò)物理、化學(xué)或生物學(xué)等方法進(jìn)行處理而制成的**,減毒活**喪失致病力或只引起亞臨床感染,但仍保持良好的免疫原性。研究者參照脊髓灰質(zhì)炎病毒減毒的策略對EV-A71 BrCr 株基因組 5'非編碼區、3D基因和 3'非編碼區進(jìn)行變異,得到EV-A71減毒株(S1-3')。接種了EV-A71(S1-3')的食蟹猴可在致死劑量的EV-A71攻擊下存活,產(chǎn)生針對 EV-A71不同基因型(A、B1、B4、C2和C4型)的中和抗體,但部分猴子接種**后出現震顫,并在脊髓中分離出減毒病毒。

       研究表明,EV-A71減毒活**是可行的,但應該進(jìn)一步改善**的安全性。近年來(lái)出現了一種使用密碼子去優(yōu)化病毒制備減毒**的方法,研究者將病毒特定氨基酸對應優(yōu)選密碼子替換為與之對應的最不優(yōu)選密碼子,使其雙核苷酸CpG和UpA水平升高,從而降低病毒的毒力及生存能力。研究顯示,通過(guò)對病毒3D RNA聚合酶的L123 F和G 64 R兩處氨基酸位點(diǎn)進(jìn)行修飾,構建高保真的 EV-A71 減毒株,接種該減毒株小鼠產(chǎn)生針對EV-A71的特異性中和抗體且未產(chǎn)生體質(zhì)量減輕、癱瘓、死亡等嚴重不良反應。提示該減毒株具有較高的免疫原性及較低的毒力。密碼子去優(yōu)化是一種開(kāi)發(fā)安全穩定的減毒**的新方法。

       3、病毒樣顆粒**

       病毒樣顆粒(virus-like particle,VLP)是由病毒單一或多個(gè)結構蛋白自行裝配而成的高度結構化的蛋白質(zhì)顆粒,在形態(tài)特征和抗原性上與天然病毒顆粒相似,具備激發(fā)宿主免疫反應的能力。VLP不含病毒基因組,不能自發(fā)復制感染,是構建候選**的安全之選。

       基于制備脊髓灰質(zhì)炎病毒VLP**的經(jīng)驗,可構建昆蟲(chóng)細胞-桿狀病毒表達系統,制備EV-A71B5亞型VLP**。該**能誘導恒河猴產(chǎn)生高水平的針對EV-A71不同亞型(B4、B5、C2和C4亞基因型)的特異性抗EV-A71病毒IgG和IgM,阻止EV-A71在恒河猴中傳播。除桿狀病毒表達系統外,EV-A71 VLP 還可以在酵母中產(chǎn)生,使用畢赤酵母表達 EV-A71 VLP,能有效誘導小鼠產(chǎn)生針對同源和異源EV-A71株的中和抗體,還能通過(guò)母體免疫保護新生小鼠免于EV-A71攻擊。EV-A71 VLP**具有良好的保護效果,具較高安全性且易于制備,是優(yōu)質(zhì)的EV-A71候選**,但VLP**的生產(chǎn)成本較高,產(chǎn)量較低。

       4、重組VP1蛋白**

       病原體引起免疫反應的主要成分是抗原蛋白上的抗原決定簇,抗原決定簇是由數量不等的抗原表位組成。EV-A71的主要抗原表位大多位于VP 1蛋白。將重組桿狀病毒Bac-Pie1-gp64-VP1轉入昆蟲(chóng)細胞后成功表達了C 4亞基因EV-A71的VP1,這種VP1蛋白與原始病毒VP1蛋白具有相同的形態(tài)結構及免疫原性。小鼠接種這種重組蛋白后能產(chǎn)生高滴度的針對EV-A71病毒所有基因亞型的中和抗體。研究顯示,通過(guò)基因重組技術(shù)獲得包含gag蛋白(人免疫缺陷病毒結構性多蛋白Pr 55 gag的前體蛋白)和EV-A71 VP 1 蛋白的VLP(gag-VP1 VLP)。這種**能誘導小鼠產(chǎn)生強烈的體液和細胞免疫反應,還能通過(guò)母體免疫保護新生小鼠免受致命劑量EV-A71的攻擊。以上研究表明,重組VP1蛋白**能同時(shí)誘導體液和細胞免疫應答,并能對不同亞基因型的EV-A71產(chǎn)生交叉中和作用,具有較好的發(fā)展前景。但VP1蛋白**的保護作用仍需進(jìn)一步強化。

       5、合成肽**

       合成肽**是根據病原體抗原表位或者抗原決定簇氨基酸序列特點(diǎn)而開(kāi)發(fā)設計的一類(lèi)**。這種**通過(guò)人工合成病原微生物的保護性多肽或抗原表位,并輔以適當的載體與佐劑而制成的一種新型基因工程**。

       EV-A71 病毒上的多肽SP70位于VP 1 蛋白,是EV-A71的主要中和表位的重要組成之一。研究顯示,利用B4亞基因型EV-A71 的SP70免疫小鼠,小鼠可產(chǎn)生同原病毒免疫相似效價(jià)的特異性IgG,且能對B2、B5、C2、C4亞基因型病毒產(chǎn)生交叉免疫反應。抗SP70血清能對同源及異源EV-A 71(B2、B4、B5、C2、C4)的攻擊提供較強的保護作用。研究發(fā)現,CV-A 16抗原表位PEP 71能誘導小鼠產(chǎn)生針對同源和異源 CV-A 16 菌株的中和抗體;且CV-A 16 的SP70肽的氨基酸排列與PEP 71高度重疊,提示SP 70可能同樣具有開(kāi)發(fā)通用CV-A 16**的潛力。基于此研究,將EV-A71 VLP中的SP70肽替換為CV-A16 的SP 70 肽,設計一個(gè)嵌合的EV-A71 VLP(ChiEV-A 71 VLP)。這種**能誘導小鼠產(chǎn)生針對EV-A71和CV-A16的特異性體液免疫,還能誘導小鼠脾細胞IFN-c,IL-2,IL-4和IL-6顯著(zhù)升高,激活小鼠針對EV-A71的有效細胞免疫應答;小鼠注射抗ChiEV-A71血清后可在致死量的EV-A71和 CV-A16攻擊下存活。研究提示,抗ChiEV-A71血清能同時(shí)具有針對EV-A71和CV-A16感染的保護作用。合成肽**具有較高的特異性、較好的免疫原性和保護性。通過(guò)研究不同抗原肽的保護作用,并選擇不同抗原肽嵌合腸道病毒VLP制備**的方法可能是制備多價(jià)HFMD**的新思路。

       EV-A 71 是最 具致病性的腸道病毒之一,雖然我國研發(fā)的EV-A 71滅活**已批準上市,但該**仍需進(jìn)行進(jìn)一步的遠期評估。同時(shí)也要繼續深入研究減毒活**,病毒樣顆粒**、重組VP1蛋白**、合成多肽**等新型**,需在保證**安全性的前提下,進(jìn)一步提高其保護效力及生產(chǎn)能力。同時(shí),除EV-A71以外,CV-A16和近年來(lái)新興的腸道病毒如CV-A6、CV-A8和CV-A10等也與HFMD的暴發(fā)有關(guān)。因此研制預防多種腸道病毒感染的聯(lián)合**將是預防HFMD**的重要研究方向。

       參考資料

       [1]畢方川,許紅梅.腸道病毒71型**研究進(jìn)展[J].臨床兒科雜志,2021,39(05):391-395.

       [2]湯華萍.國產(chǎn)腸道病毒71型**上市后免疫效果、安全性、接種意愿及其免疫策略研究進(jìn)展[J].中國實(shí)用醫藥,2021,16(23):201-203.

       作者簡(jiǎn)介:小米蟲(chóng),藥品質(zhì)量研究工作者,長(cháng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作,現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司,從事藥品檢驗分析及分析方法驗證

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