基于天然產(chǎn)物及其衍生物的Nrf2 激活劑研究進(jìn)展（下篇）

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作者：小泥沙來(lái)源：CPhI制藥在線(xiàn)

2021-08-30

基于激活劑的結構以及同半胱氨酸反應的類(lèi)型，Keap1-Nrf2相互作用間接抑制劑可分為邁克爾加成受體、可氧化雙酚類(lèi)、異硫氰酸酯類(lèi)、二硫雜環(huán)戊烯硫酮及二烯丙基硫類(lèi)、多烯化合物等類(lèi)型。

基于天然產(chǎn)物及其衍生物的Nrf2激活劑研究進(jìn)展

基于激活劑的結構以及同半胱氨酸反應的類(lèi)型，Keap1-Nrf2相互作用間接抑制劑可分為邁克爾加成受體、可氧化雙酚類(lèi)、異硫氰酸酯類(lèi)、二硫雜環(huán)戊烯硫酮及二烯丙基硫類(lèi)、多烯化合物等類(lèi)型。

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4、二硫雜環(huán)戊烯硫酮及二烯丙基硫類(lèi)

二硫雜環(huán)戊烯硫酮是對抗癌物質(zhì)具有細胞保護作用的含硫五元環(huán)狀化合物，3H-1，2-二硫-3-硫酮(D3T) 是最簡(jiǎn)單的二硫醚化合物，可從十字花科蔬菜(如卷心菜、甘藍) 中提取得到；烯丙基硫醚類(lèi)化合物是一類(lèi)在蔥屬蔬菜(如大蒜、洋蔥) 中發(fā)現的有機硫化合物，能夠有效抑制多種癌細胞的有機硫化合物。研究發(fā)現，二硫雜環(huán)戊烯硫酮和二烯丙基硫類(lèi)化合物中的二硫鍵能夠與半胱氨酸的巰基發(fā)生巰基-二硫鍵交換反應，修飾 Keap1，抑制Nrf2的泛素化，從而上調Ⅱ相解毒酶的表達。常見(jiàn)的此類(lèi)Nrf2激活劑有3H-1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮和二烯丙基硫醚。此外，研究發(fā)現FDA批準的最早用于治療抗血吸蟲(chóng)病的藥物oltipraz 也能夠增加GSH等Ⅱ相解毒酶的表達，清除機體內的ROS。

5、鄰二硫醇類(lèi)

鄰二硫醇可在體內轉化成親電性質(zhì)的二硫鍵。研究表明，1，2-乙二硫醇和2，3-二巰基琥珀酸可以激活Nrf2。另一種二硫醇的變體(R)-硫辛酸或α-硫辛酸幾乎存在于所有的食品中，且在菠菜和花椰菜中的含量略多于其他食物，可通過(guò)內源性生成。(R)-硫辛酸是一種分子營(yíng)養素和抗氧化劑，現已證明，它能通過(guò)激活Nrf2誘導各種抗氧化酶的表達。

6、三價(jià)砷類(lèi)化合物

砷(Ⅲ) 對硫醇較高的親和性被認為是急性和慢性砷化合物中毒的起因之一。但研究表明，低劑量的砷可降低癌癥的發(fā)病率。砷類(lèi)化合物，如亞砷酸鈉、三氧化二砷(ATO) 和單甲基砷酸( MMA)可調節Keap1-Cul3E3泛素連接酶復合物，以激活Nrf2。雙砷硫醇標記的熒光素試劑( FLASH-EDT2)和氧化苯砷(PAO)也可激活依賴(lài)Keap1的Nrf2。

7、含硒化合物

硫和硒具有類(lèi)似的負電性，各種有機硒化合物具有細胞保護活性。蘿卜硫素的硒異位體化合物SFN-isoSe對Nrf2 的誘導活性比蘿卜硫素( SFN) 更為優(yōu)異。依布硒啉是一種有效的多功能抗氧化劑和抗炎劑，能調節Keap1-Nrf2 介導的解毒酶基因的表達。有機硒化合物3-selena-1-dethiacephem 也是 Nrf2-ARE 的活化劑和ROS的直接清除劑。

8、氫過(guò)氧化物

當機體內生成的自由基和過(guò)氧化物超出了生物系統的清除或修復能力時(shí)，將會(huì )誘發(fā)氧化應激。過(guò)氧化物的O-O鍵可以很容易破裂并釋放氧自由基，進(jìn)而與巰基反應，以形成磺酸酯(RSO-) 。含量較低的過(guò)氧化氫和有機過(guò)氧化物，如叔丁基過(guò)氧化氫可以通過(guò)氧化Keap1的巰基，作為誘導劑，激活依賴(lài)Nrf2及ARE的基因。

9、多烯類(lèi)

多烯類(lèi)化合物包含1個(gè)或多個(gè)序列交替的不飽和單雙碳-碳鍵。由于不飽和程度高，這些化合物較易通過(guò)生物轉化為親電子代謝物，可與游離巰基反應。類(lèi)胡蘿卜素是一類(lèi)多烯化合物，具有癌癥預防作用，類(lèi)胡蘿卜素可以激活ARE 轉錄系統，并誘導抗氧化和細胞保護酶的表達。番茄紅素是一種主要存在于番茄中的紅色類(lèi)胡蘿卜素色素，番茄紅素及其潛在的氧化代謝產(chǎn)物10，10’-diapocarotene-10，10’-dial 包含邁克爾受體基團，可以共價(jià)修飾 Keap1，活化Nrf2，并提高ARE介導基因的表達。

10、重金屬和金屬配合

人類(lèi)生存需要微量的重金屬，如鐵、鈷、銅和鋅，但過(guò)量的重金屬是有危害的，一些重金屬如汞、鎘、金、鉛有劇毒。部分重金屬(如汞、鎘、鋅) 可以誘導ARE 基因的表達。氯化鎘是一種已知的人體致癌物，它能通過(guò)多種機制誘導癌癥，這些機制包括誘導異常的基因表達、抑制 DNA損傷修復、誘導氧化應激和抑制細胞凋亡。鎘具有誘導 ARE 基因表達的能力，這可以看作是一種生物防御機制，以對抗鎘誘導氧化應激的影響。金諾芬 ( Auranofin)是一個(gè)含金的抗風(fēng)濕藥物，它可以通過(guò)激活Keap1-Nrf2-ARE信號通路，發(fā)揮抗炎作用。

Keap1-Nrf2-ARE信號通路對抗氧化防御機制非常重要，它可以激活細胞的適應性反應，以應對各種氧化應激損傷。Keap1是 Nrf2 的負性調節器，Nrf2是ARE系統的主要效應器。通過(guò)負調節Keap1 蛋白激活ARE系統可以誘導一系列抗氧化基因的表達，這對預防氧化損傷、炎癥和腫瘤的發(fā)生非常關(guān)鍵。因此，激活Keap1-Nrf2-ARE系統，對開(kāi)發(fā)抗氧化、抗炎和抗癌藥物具有很大價(jià)值。在過(guò)去的幾十年中，許多Nrf2的激活劑已經(jīng)被開(kāi)發(fā)，部分已進(jìn)入臨床試驗階段。而且在體外和體內由遺傳或化學(xué)試劑誘導二相代謝酶基因表達增高，都可以起到細胞保護的作用。目前，一些天然及合成的小分子已被認定為ARE系統的誘導劑，如蘿卜硫素、甲基多巴索隆、奧替普拉和依布硒林，這些藥物目前已用于多種病癥的臨床試驗，如乳腺癌、前列腺癌、哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性腎臟病、2 型糖尿病、非酒精性脂肪肝病等。大多數已知的Keap1抑制劑具有親電性的共同特征，修飾和改變Keap1上的半胱氨酸巰基，可以活化ARE。Keap1-Nrf2的連接處已經(jīng)演變?yōu)橹苯踊罨涂赡嬲T導ARE的分子靶點(diǎn)，這為尋找及研究Keap1-Nrf2-ARE信號通路的激活劑提供了研究方向。

參考文獻：

[1] 姚娟,吳平安,李蕓,李越峰,劉東玲,劉雪楓.Keap1-Nrf2-ARE信號通路及其激活劑的研究進(jìn)展[J].中國藥理學(xué)通報,2019,35(10):1342-1346.

[2] 程茂軍,郭杰,劉婧,謝賽賽.Nrf2及天然產(chǎn)物導向的Nrf2激活劑研究進(jìn)展[J].天然產(chǎn)物研究與開(kāi)發(fā),2021,33(01):165-177.

作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事?tīng)I養食品的開(kāi)發(fā)與研究。

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