膀胱癌是全球重大公共衛(wèi)生問題之一，其發(fā)病率位居全球惡性腫瘤第9位，在泌尿系統(tǒng)腫瘤中更是高居第2位，每年新發(fā)病例達(dá)40-50萬例。7成以上的新發(fā)膀胱癌為非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC) ，死亡率相對較低。且預(yù)后良好。但半數(shù)NMIBC術(shù)后仍會(huì)復(fù)發(fā)并可能發(fā)展為肌層浸潤性膀胱癌(MIBC)，當(dāng)下，轉(zhuǎn)移性MIBC患者的5年生存率僅為6%。居高不下的術(shù)后復(fù)發(fā)率、放射抵抗以及耐藥性，使膀胱癌治療始終無法取得令人滿意的效果。因此，藥物開發(fā)人員一直在努力開發(fā)更為優(yōu)秀的膀胱癌藥物。
近期，依據(jù)喹唑啉藥物開發(fā)上的應(yīng)用，以及索拉非尼等二芳基脲結(jié)構(gòu)分子在腫瘤治療上的重要作用，研究人員開發(fā)了一類新型的喹唑啉-芳基脲膀胱癌藥物分子，并找到了強(qiáng)效、多機(jī)制抵抗耐藥的藥物分子7j。
圖一 喹唑啉類膀胱癌藥物合成
如圖所示，研究人員首先通過圖一路線合成了一系列喹唑啉-芳基脲類藥物分子。該路線用鄰 氨 基 苯 甲 酸 甲 酯類分子為原料，通過成喹唑啉環(huán)、氯代、親核取代，以及與芳基異氰酸酯反應(yīng)成脲等反應(yīng)得到7a-q、8a-q多個(gè)喹唑啉-芳基脲類藥物分子。
圖二 腫瘤細(xì)胞抗增殖活性實(shí)驗(yàn)
隨后，研究人員通過腫瘤細(xì)胞抗增殖活性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在合成的喹唑啉衍生物中，化合物7j具有較高的抗增殖活性，其對BEL-7402、MGC-803、T24、HCV29、SI等多種腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出較低的IC50值，特別是對膀胱癌細(xì)胞T24，其IC50=3.97μM。
圖三 化合物7j促凋亡作用及機(jī)制研究
接著，研究人員證實(shí)化合物7j在對膀胱癌細(xì)胞T24的抑制活性上優(yōu)于索拉非尼和吉非替尼，發(fā)現(xiàn)7j具有優(yōu)秀的促凋亡作用，且在促凋亡作用上也優(yōu)于索拉非尼和吉非替尼。在機(jī)制上，化合物7j可降低caspases-8和caspases-3的表達(dá)，促進(jìn)Bax、Bcl-x1的表達(dá)，以及降低Bcl-2的表達(dá)。
圖四 化合物7j促鐵死亡作用及機(jī)制研究
有意思的是，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，化合物7j還可通過促鐵死亡作用產(chǎn)生抗癌作用。如圖四A所示，化合物7j可以與鐵死亡促進(jìn)劑erastin產(chǎn)生協(xié)同抑癌作用，而鐵死亡抑制劑可以降低化合物7j的抗癌作用。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)。化合物7j可抑制GSH的吸收，降低GPX4、FTH1等蛋白的表達(dá)，以及促進(jìn)HO-1、IREB2等蛋白的表達(dá)。值得一提的是，研究人員在研究化合物7j的過程中發(fā)現(xiàn)：索拉非尼在低濃度、短時(shí)間并不促進(jìn)鐵死亡，而在高濃度、長時(shí)間（大于12h）方可促進(jìn)鐵死亡。而另一抗癌藥物吉西他濱無鐵死亡促進(jìn)作用。
圖五 化合物7j抗腫瘤機(jī)制匯總
此外，研究人員還通過研究發(fā)現(xiàn)，化合物7j還可以通過PI3K-Akt-mTOR-ULK1通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞自噬?；衔?j抗腫瘤機(jī)制匯總?cè)鐖D五所示，其抗腫瘤作用包括促凋亡、促鐵死亡和促自噬。
總的來說，新的研究開發(fā)了一類新型喹唑啉類藥物分子，并通過活性實(shí)驗(yàn)找到了膀胱癌治療先導(dǎo)化合物7j，該化合物具有通過促凋亡、促鐵死亡和促自噬等多種機(jī)制抵抗耐藥的潛力，具有很大的臨床應(yīng)用潛力。
*文中圖片出自參考來源1
參考文獻(xiàn)：
1. Synthesis and in vitro anti-bladder cancer activity evaluation of quinazolinyl-arylurea derivatives. 2020;
2. mTOＲ 在膀胱癌治療中的研究進(jìn)展，2021；
3. 自噬在膀胱癌中的研究進(jìn)展，2021.
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