醫藥國際化原力新生之八：以變應變，多維創(chuàng )新淬煉中國制藥國際競爭力

       2020年6月22日，恒瑞醫藥迎來(lái)高光時(shí)刻——股價(jià)再創(chuàng )歷史新高，其市值成功突破5000億元，已接近拜耳的市值，再往前就是比肩吉利德。從這個(gè)角度講，恒瑞與市值TOP20的全球藥企已同臺PK。從2000年上市至今，股價(jià)累計漲幅170倍。20年恒瑞申請了800多項發(fā)明專(zhuān)利，有近300項為國際專(zhuān)利。僅2019年就新申報6個(gè)1類(lèi)創(chuàng )新藥，提交了63件國際PCT申請。

       據世界知識產(chǎn)權組織數據顯示，近20年我國提交的國際專(zhuān)利申請量增長(cháng)200多倍。我國的創(chuàng )新發(fā)展歸功于國家強調“把創(chuàng )新作為引領(lǐng)發(fā)展的第一動(dòng)力”。過(guò)去很長(cháng)時(shí)間，中國一直是世界工廠(chǎng)。近年，國家實(shí)施創(chuàng )新驅動(dòng)發(fā)展戰略，創(chuàng )新成為推動(dòng)醫藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的“發(fā)動(dòng)機”，而以恒瑞為代表的創(chuàng )新型頭部企業(yè)則被看作是我國醫藥創(chuàng )新發(fā)展的“引擎”。

       目前，我國是全球第二大藥品市場(chǎng)，但醫藥整體創(chuàng )新能力尚處于世界第三梯隊，這表明醫藥創(chuàng )新能力沒(méi)有趕上市場(chǎng)的需求。新中國成立至今，我國現代制藥業(yè)從無(wú)到有，雖基本解決了“缺醫少藥”的問(wèn)題，但呈現“多、小、散”的產(chǎn)業(yè)格局。這些年，我國醫藥創(chuàng )新環(huán)境持續優(yōu)化，創(chuàng )新投入力度加大，創(chuàng )新產(chǎn)出較快提升，創(chuàng )新成效繼續增強。尤其是加快藥品審評審批制度改革、鼓勵創(chuàng )新、MAH制度推行、醫保談判加速等，中國制藥業(yè)的創(chuàng )新熱情被全面點(diǎn)燃。如何在復雜多變的全球競爭格局下充分提升我國醫藥產(chǎn)業(yè)的整體創(chuàng )新能力，唯有創(chuàng )新、創(chuàng )新、再創(chuàng )新。

       產(chǎn)品創(chuàng )新是抓手

       自2008年國務(wù)院設立“國家重大新藥創(chuàng )制”專(zhuān)項以來(lái)，截至2019年7月累計有139個(gè)品種獲新藥證書(shū)，其中1類(lèi)新藥44個(gè)。而2020 上半年，國家藥品監督管理局（NMPA）批準的新藥有 27 款，其中包含化學(xué)藥品 11 個(gè)，生物制品 13 個(gè)，中藥 3 個(gè)。此外，還有近百個(gè)新藥在歐美開(kāi)展臨床試驗，發(fā)展創(chuàng )新制劑日漸成為主旋律。

       作為仿制藥大國，往往慣性思維無(wú)形中逼著(zhù)企業(yè)在產(chǎn)品的某個(gè)盈利點(diǎn)上繼續深耕。從仿制藥大國向創(chuàng )新藥大國邁進(jìn)，產(chǎn)品創(chuàng )新是企業(yè)突圍的抓手。如綠葉制藥的注射用利培酮緩釋微球在美國已進(jìn)入新藥上市申請階段，注射用羅替戈汀緩釋微球、注射用醋酸戈舍瑞林緩釋微球等多個(gè)創(chuàng )新制劑均在海外開(kāi)展不同階段的臨床研究，以新制劑為突破口的中國式創(chuàng )新藥正在崛起。

       綠葉制藥稱(chēng)，“高難度制劑創(chuàng )新是其重點(diǎn)方向之一，早在十多年前公司已開(kāi)始布局并陸續在中國、美國、德國建立研發(fā)基地。目前已進(jìn)入收獲期，未來(lái)綠葉制藥將有多個(gè)創(chuàng )新制劑在歐美日及中國和新興市場(chǎng)上市。”據他們介紹，美國FDA每年批準的新藥中，改良型新藥占比最大。因新藥為實(shí)現盡快上市搶占時(shí)機，一般會(huì )遺留可改良的空間。如綠葉制藥自主研發(fā)的創(chuàng )新制劑力撲素（紫杉醇脂質(zhì)體），運用脂質(zhì)體與靶向給藥技術(shù)，對原研藥Taxol（紫杉醇）的臨床缺陷進(jìn)行改良。它將難溶于水的紫杉醇包封在脂質(zhì)體雙分子層中，不再使用易引起嚴重過(guò)敏反應的聚氧乙基代蓖麻油與無(wú)水乙醇混合溶媒，在保持紫杉醇特有療效的前提下提高了其臨床使用的安全性，并減少不良反應。通過(guò)制劑改良既能更好的滿(mǎn)足臨床需求，也可延長(cháng)產(chǎn)品的市場(chǎng)生命周期。

       就產(chǎn)品創(chuàng )新而言，除改良型新藥，國家也有意在推動(dòng)首仿藥的布局。從商業(yè)策略看，專(zhuān)利挑戰是最快獲得首仿資格的捷徑。從2017年我國第一個(gè)專(zhuān)利挑戰成功的帕羅西汀開(kāi)始，已有多起中國藥企專(zhuān)利挑戰經(jīng)典案例發(fā)生。

       如2018年正大天晴專(zhuān)利挑戰成功，托法替布核心專(zhuān)利-化合物專(zhuān)利被宣告全部無(wú)效。雙鷺藥業(yè)聯(lián)合卡文迪許共同開(kāi)發(fā)的國產(chǎn)來(lái)那度胺成功挑戰了新基的專(zhuān)利限制。而石藥集團開(kāi)發(fā)的一種新的甲磺酸伊馬替尼晶型，M晶型突破了原研藥的晶型專(zhuān)利。如今后4+7時(shí)代下，這種挑戰專(zhuān)利改良型新藥或將成為研發(fā)創(chuàng )新的新熱潮。與此同時(shí)，我國也正在著(zhù)手建立藥品專(zhuān)利鏈接制度，將加速?lài)鴥戎扑幃a(chǎn)業(yè)創(chuàng )新能力和國際競爭力的同步提升。

       正如“創(chuàng )新理論”鼻祖熊彼特所言：無(wú)論把多少輛馬車(chē)連續相加，都不能造出一輛火車(chē)出來(lái)。只有從馬車(chē)跳上火車(chē)時(shí)，才能取得十倍速的增長(cháng)。我國醫藥創(chuàng )新亦是如此。麗珠醫藥2020年初申報的“注射用重組腫瘤酶特異性干擾素α-2b Fc融合蛋白”新藥獲批開(kāi)展臨床試驗。這款全球創(chuàng )新藥，麗珠選擇了一個(gè)差異化路線(xiàn)：通過(guò)技術(shù)創(chuàng )新使長(cháng)效靶向性細胞因子前體藥物本身沒(méi)有生物活性或活性很低經(jīng)體內代謝后變?yōu)橛谢钚缘奈镔|(zhì)，增加了藥物的生物利用度，降低**和副作用，這類(lèi)創(chuàng )新產(chǎn)品在抗腫瘤藥物中有著(zhù)重要地位。

       我國首 款自主研發(fā)，在FDA獲批的抗癌新藥澤布替尼更具代表性。百濟神州在2012年立項時(shí)，就奔著(zhù)開(kāi)發(fā)更優(yōu)BTK抑制劑的目標在找項目，當初第一代BTK抑制劑伊布替尼的誕生本就出自偶然，一開(kāi)始它是作為與BTK共價(jià)結合的“工具化合物”被開(kāi)發(fā)出來(lái)，存在著(zhù)優(yōu)化空間。因專(zhuān)一性與吸收性是已有BTK抑制劑兩個(gè)待提高的環(huán)節：選擇性越高、對靶點(diǎn)抑制越專(zhuān)一，潛在副作用就越小；吸收性越好，達到同樣靶點(diǎn)抑制率所需的劑量就越低，從而增大治療窗口，而這成為百濟神州開(kāi)發(fā)更優(yōu)BTK抑制劑的著(zhù)眼點(diǎn)。當初伊布替尼的生物利用度約15%左右，百濟神州利用反向篩選，篩選出新型抑制BTK靶點(diǎn)的化合物，即現在的澤布替尼。這樣的開(kāi)發(fā)思路最大化提高了其對BTK靶點(diǎn)的特異性結合率，同時(shí)最 大 程 度地減少脫靶效應，澤布替尼因此獲得FDA授予突破性療法認定。

       可見(jiàn)，對中國藥企而言，創(chuàng )新具有更強烈的時(shí)代意義。

       技術(shù)壁壘是最寬的“護城河”

       縱觀(guān)世界制藥史的發(fā)展歷程，技術(shù)創(chuàng )新是制藥發(fā)展的原動(dòng)力，也是決定一個(gè)國家醫藥行業(yè)的發(fā)展水平和競爭地位的基石。

       2020年初，科技部印發(fā)《關(guān)于推進(jìn)國家技術(shù)創(chuàng )新中心建設的總體方案（暫行）》就明確提出重點(diǎn)突破制約我國產(chǎn)業(yè)安全的關(guān)鍵技術(shù)瓶頸，生物技術(shù)是國家戰略的重點(diǎn)。可見(jiàn)，擁有顛覆性創(chuàng )新技術(shù)將是未來(lái)的霸主，相對化藥、中藥而言，生物藥被看作是醫藥行業(yè)下一個(gè)金礦，也將是最為活躍的創(chuàng )新領(lǐng)域。

       據科睿唯安全球生物類(lèi)似物研發(fā)報告（2019）顯示，全球醫藥市場(chǎng)及研發(fā)管線(xiàn)中，生物藥因較好安全性、有效性及順應性等優(yōu)勢，在整個(gè)醫藥行業(yè)中舉足輕重。2018年全球銷(xiāo)售額排名前十的藥物中9個(gè)是生物藥，其銷(xiāo)售額達767.2億美金。1998-2018年這些藥物共帶來(lái)至少6750.9億美金的銷(xiāo)售，相當于2018年上海市GDP的1.4倍。從研發(fā)管線(xiàn)數量看，中國以251個(gè)的優(yōu)勢，這一數字是排名第二的歐盟的1.7倍（147個(gè)），美國排名第三（141個(gè)）。

       歐盟GMP認證是國際公認的最權威和嚴謹的認證之一。2020年5月，復宏漢霖自主開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)的曲妥珠單抗HLX02在歐盟獲EMA CHMP推薦批準。這是中國生物類(lèi)似藥登陸國際市場(chǎng)具有里程碑意義的事件，我國生物藥在全球的行業(yè)地位大幅提升。歐盟是生物類(lèi)似藥最主要的成熟市場(chǎng)，全球能進(jìn)入這一主流法規市場(chǎng)參與競技的藥企僅有來(lái)自歐洲、美國和韓國的少數頂尖生物醫藥公司。“這不是僥幸得來(lái)的，而是長(cháng)期積累取得的成果。全球數千家藥廠(chǎng)，有能力拿到歐盟單抗生物類(lèi)似藥上市資格的企業(yè)目前只有7家左右，復宏漢霖能成為這個(gè)精英俱樂(lè )部的一員非常不易。”復宏漢霖方面稱(chēng)，生產(chǎn)技術(shù)的優(yōu)化與創(chuàng )新是保證其“值得信賴(lài)的品質(zhì)、可負擔的創(chuàng )新”關(guān)鍵所在。自成立之初，復宏漢霖便結合自身需求持續探索國際前沿生物藥生產(chǎn)技術(shù)的應用，并在中國率先應用一次性生產(chǎn)技術(shù)。近年更是積極推動(dòng)連續流生產(chǎn)技術(shù)的研發(fā)，在下游生產(chǎn)過(guò)程中，連續流的實(shí)現主要采用連續流層析、在線(xiàn)檢測等技術(shù)將多個(gè)工藝單元整合，在提高生產(chǎn)效率與廠(chǎng)房利用率的同時(shí)，減小中間體存儲量、各步驟間的等待時(shí)間及儀器設備所需的規模和對應的投入，從而達到縮短生產(chǎn)周期與降低生產(chǎn)成本的目標。

       簡(jiǎn)言之，生物醫藥的競爭優(yōu)勢集中體現在技術(shù)先進(jìn)性上。

       君實(shí)生物就是個(gè)典型的技術(shù)派，其自主研發(fā)的全球首 個(gè)重組人源化抗BTLA單抗已在美國開(kāi)展臨床試驗。他們的每次突破都得益于其三大創(chuàng )新中心的協(xié)同：舊金山實(shí)驗室進(jìn)行初步高通量抗體篩選和進(jìn)一步人源化、選擇和優(yōu)化；馬里蘭實(shí)驗室進(jìn)行新靶點(diǎn)的篩選和抗體候選物的評估，同時(shí)負責產(chǎn)品在美國的臨床試驗；蘇州研發(fā)中心則主要進(jìn)行藥物的功能學(xué)驗證和工藝開(kāi)發(fā)。包括首 個(gè)國產(chǎn)PD-1藥物特瑞普利單抗，君實(shí)生物保持創(chuàng )新活力關(guān)鍵在于其高效、成熟的平臺技術(shù)閉環(huán)。自2012年成立至今，君實(shí)生物21項在研產(chǎn)品中，13項是原創(chuàng )新藥。

       身為中國生物藥領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊，三生制藥深諳技術(shù)創(chuàng )新的魅力，目前擁有抗體藥物國家工程研究中心，建立了雜交瘤技術(shù)平臺、原液的中試工藝開(kāi)發(fā)等核心平臺。2020年3月由三生制藥領(lǐng)投的瑞士Numab公司B輪融資完成。其多特異性抗體開(kāi)發(fā)平臺MATCHTM的抗-4-1BB/PD-L1/HSA三特異性抗體今年可進(jìn)入臨床階段。三生的抗PD-1抗體609A已獲FDA和NMPA新藥臨床試驗批件，三生進(jìn)入“體系化創(chuàng )新”時(shí)代，技術(shù)性創(chuàng )新及破壞性創(chuàng )新將是三生制藥布局的重點(diǎn)。如特比澳作為其自主研發(fā)的全球唯一商業(yè)化的重組人血小板生成素產(chǎn)品，已獲得烏克蘭、菲律賓等8個(gè)國家批準上市，在十幾個(gè)國家等待申報獲批。

       此外，技術(shù)輸出也是創(chuàng )新水平的“試金石”。恒瑞醫藥除了對韓國CG公司進(jìn)行PD-1單抗項目的技術(shù)許可外，2018年恒瑞還將JAK1抑制劑和BTK抑制劑兩款全球熱門(mén)靶點(diǎn)創(chuàng )新藥分別許可給兩家美國公司，里程碑付款總額達5.7億美元。從凈引進(jìn)技術(shù)、管理、理念到向外輸出技術(shù)，這是一個(gè)質(zhì)的轉變。中國藥企邁出了一大步，但這僅僅是個(gè)開(kāi)始。如今，生物醫藥創(chuàng )新發(fā)展已上升到國家戰略的高度，技術(shù)創(chuàng )新必然帶來(lái)競賽。

       嫁接“兩個(gè)市場(chǎng)”整合創(chuàng )新

       除產(chǎn)品創(chuàng )新、技術(shù)創(chuàng )新路徑外，還有一個(gè)趨勢值得關(guān)注。

       “出口種類(lèi)轉報國內上市”給予優(yōu)先審評是我國在探究建立的激勵機制。目前已有不少出口種類(lèi)按照此優(yōu)先審評途徑獲準在國內上市。這條途徑走通后已有越來(lái)越多的企業(yè)開(kāi)始仿效。

       2019年193件藥品注冊審評納入優(yōu)先審批，從申報企業(yè)看，東陽(yáng)光視同通過(guò)一致性評價(jià)而歸入優(yōu)先審評的仿制藥最多。截至2020年6月，東陽(yáng)光已獲得美國FDA批準的上市藥品29個(gè)，歐盟批準上市的藥品23個(gè)，其中包括左氧氟沙星片、奧美沙坦酯片、磷酸奧司他韋膠囊等品種。在第二輪帶量采購納入的33個(gè)品種中，東陽(yáng)光有奧美沙坦酯片、莫西沙星片和福多司坦片三個(gè)品種中選。雖然，東陽(yáng)光和其他中選品種的企業(yè)一樣均報出了地板價(jià)：奧美沙坦酯單片算數報價(jià)較最高有效申報價(jià)降85%，莫西沙星片降幅近90%，福多司坦片也有70%以上降幅，但他們憑借“出口種類(lèi)轉報國內上市”的策略?xún)?yōu)先過(guò)評，和全球供應的成本優(yōu)勢搶到先機。

       以抗感染類(lèi)用藥為例，共有9個(gè)潛在品種。其中，克拉霉素片、鹽酸莫西沙星片等品種因市場(chǎng)空間較大，企業(yè)競爭較為激烈。據米內網(wǎng)數據，目前擁有克拉霉素片生產(chǎn)批文的廠(chǎng)家多達36家，而東陽(yáng)光的產(chǎn)品已視同通過(guò)一致性評價(jià)。又如鹽酸莫西沙星片，擁有其批文的國內仿制藥企只有3家，東陽(yáng)光也是首家通過(guò)一致性評價(jià)，先人一步搶到帶量采購的市場(chǎng)份額。

       借助海外注冊認證，以出口種類(lèi)轉報國內上市曲線(xiàn)拓展國內市場(chǎng)是一個(gè)更為現實(shí)的道路。華海藥業(yè)就是在美國申報ANDA繼而轉報國內一致性評價(jià)的優(yōu)秀代表。作為在海外市場(chǎng)打造已頗為成熟且有穩定產(chǎn)品流的公司，華海藥業(yè)近年ANDA獲批數量已進(jìn)入井噴期，且成為美國仿制藥市場(chǎng)的重要供應商之一，但通過(guò)優(yōu)先審評通道回歸國內市場(chǎng)，也使其成功打通另一條路。在帶量采購中，從其厄貝沙坦口服、帕羅西汀口服、利培酮口服等7個(gè)品種的同組競爭情況看，有5個(gè)品種為華海藥業(yè)獨家通過(guò)一致性評價(jià)。

       當然，“兩個(gè)市場(chǎng)、兩種資源”也是雙向互利的。也有企業(yè)根據國內市場(chǎng)情況，加碼布局國際市場(chǎng)。如全國已有地方把胰島素納入帶量采購，胰島素市場(chǎng)的競爭愈發(fā)激烈。甘李藥業(yè)就是依托自身技術(shù)“牽手”海外優(yōu)質(zhì)合作伙伴打開(kāi)全球市場(chǎng)的典型代表。

       甘李的產(chǎn)品線(xiàn)正在全面完善和豐富中，目前已上市的產(chǎn)品有甘精、賴(lài)脯、賴(lài)脯25R胰島素和相應的預填充注射筆，今年國內還將上市門(mén)冬和人胰島素30R兩個(gè)產(chǎn)品。美國市場(chǎng)是全球最大的胰島素單一市場(chǎng)，作為全球胰島素的重要供應商，甘李藥業(yè)必然要進(jìn)入這個(gè)最大的市場(chǎng)。“雖然目前三大跨國藥企占據絕大部分的歐美市場(chǎng)份額，但原研藥價(jià)格昂貴，而甘李的產(chǎn)品質(zhì)量穩定可靠，價(jià)格相比原研藥又具有很強的競爭力。”甘李藥業(yè)介紹，他們采取先立足新興市場(chǎng)、后進(jìn)軍歐美市場(chǎng)的國際化戰略主要考慮到兩點(diǎn)原因：一是新興市場(chǎng)需求非常大，但許多患者根本無(wú)法負擔高昂的原研藥，價(jià)格低廉的產(chǎn)品對患者是不可或缺的選擇，因此可憑借價(jià)格優(yōu)勢去打破跨國藥企的壟斷局面；二是歐美市場(chǎng)的規模較大，同時(shí)注冊法規相對更嚴苛，對藥物臨床研究、注冊申報等要求比新興市場(chǎng)高，因此在申報前和申報過(guò)程中都需要做大量的準備工作。通過(guò)歐美的上市準備工作能為打開(kāi)全球市場(chǎng)做好硬件和軟件上的充分準備。

       結語(yǔ)

       無(wú)論是產(chǎn)品創(chuàng )新、技術(shù)創(chuàng )新還是發(fā)展策略的創(chuàng )新，抓創(chuàng )新就是抓發(fā)展，謀創(chuàng )新就是謀未來(lái)。不創(chuàng )新就要落后，創(chuàng )新慢了也要落后。因此，制藥全球化需要持續推動(dòng)科技創(chuàng )新、產(chǎn)業(yè)創(chuàng )新、企業(yè)創(chuàng )新、市場(chǎng)創(chuàng )新、產(chǎn)品創(chuàng )新、業(yè)態(tài)創(chuàng )新等，創(chuàng )新是引領(lǐng)醫藥國際化發(fā)展的第一動(dòng)力。

       往期回顧：

       醫藥國際化原力新生之一：創(chuàng )新突圍，破解“成長(cháng)的煩惱”

       醫藥國際化原力新生之二：“專(zhuān)、精、特”原料藥點(diǎn)亮高附加值

       醫藥國際化原力新生之三：新制劑長(cháng)箭穩中高質(zhì)量發(fā)展“靶心”

       醫藥國際化原力新生之四：兩端相望，外貿企業(yè)繪就醫藥出海“新微笑曲線(xiàn)”

       醫藥國際化原力新生之五：“中國質(zhì)造”蝶變增強醫藥國際競爭力

       醫藥國際化原力新生之六：縱深推進(jìn)，中國制藥海外拓展的渠道戰略與選擇

       醫藥國際化原力新生之七：資本力是衡量藥企融入全球體系的“標尺”