醫藥國際化原力新生之二：“專(zhuān)、精、特”原料藥點(diǎn)亮高附加值

       本世紀初，我國原料藥行業(yè)大宗原料藥產(chǎn)品產(chǎn)能周期性過(guò)剩，附加值低的結構性矛盾逐漸表現出來(lái)，原料藥企業(yè)在國內外市場(chǎng)均面臨挑戰，如何轉型升級是產(chǎn)業(yè)界亟待面對的現實(shí)考題。低附加值的大宗產(chǎn)品在環(huán)保壓力下面臨減產(chǎn)、限產(chǎn)、停產(chǎn)的困境，綠色工藝帶動(dòng)下的高品質(zhì)特色原料藥成為我國醫藥產(chǎn)業(yè)轉型升級的核心策略之一。

       近年來(lái)他汀類(lèi)、沙坦類(lèi)、普利類(lèi)等特色原料藥出口逐年增加。華海藥業(yè)、海正藥業(yè)、恒瑞醫藥、美諾華及九洲藥業(yè)等企業(yè)的特色原料藥業(yè)務(wù)扶搖直上。工信部等四部門(mén)2020年初聯(lián)合發(fā)布的《推動(dòng)原料藥產(chǎn)業(yè)綠色發(fā)展的指導意見(jiàn)》提出，到2025年，產(chǎn)業(yè)結構更加合理，采用綠色工藝生產(chǎn)的原料藥比重進(jìn)一步提高，高端特色原料藥市場(chǎng)份額顯著(zhù)提升。不難判斷，國內高端原料藥領(lǐng)域將迎來(lái)新的春天。新冠疫情下，印度政府批準了一攬子計劃用于促進(jìn)關(guān)鍵原料藥、中間體的生產(chǎn)。加之一批重磅炸 彈藥物專(zhuān)利到期或即將到期，全球特色原料藥市場(chǎng)也將風(fēng)生水起。

       ● 特色賦能產(chǎn)業(yè)價(jià)值

       伴隨著(zhù)維生素、抗生素、解熱鎮痛類(lèi)等大宗原料藥產(chǎn)能過(guò)剩的問(wèn)題日漸突出，一批企業(yè)瞄準了特色原料藥等細分領(lǐng)域沖出重圍并賺得盆滿(mǎn)缽溢。

       以我國特色原料藥龍頭企業(yè)海正藥業(yè)為例，多年來(lái)海正形成了以抗腫瘤、心血管、寄生蟲(chóng)等特色原料藥為主的核心競爭力。把時(shí)針撥回到2003年，海正抓住了全球暢銷(xiāo)藥辛伐他汀在歐盟專(zhuān)利到期，跨國藥企對其原料藥需求大增的機遇，搶先完成了該原料的生產(chǎn)工藝研發(fā)和規模化生產(chǎn)的條件。當時(shí)借著(zhù)國際定制需求獲得大筆訂單，產(chǎn)銷(xiāo)量呈現爆炸式增長(cháng)，海正在他汀原料藥國際市場(chǎng)一舉成名。科睿唯安的數據顯示，海正藥業(yè)一直積極構建和豐富產(chǎn)品管線(xiàn)，到目前為止，其確認商業(yè)化供貨的原料藥品種達到102個(gè)。

       據相關(guān)研究報告指出，特色原料藥的利潤在專(zhuān)利到期初高達50%左右，利潤率是大宗原料藥的十多倍，這正是它的魅力所在。近年，我國特色原料藥獲歐美等官方認證的品種不斷增加。

       華海藥業(yè)便是深諳此道，其特色原料藥的發(fā)展與海正有異曲同工之妙。2011-2012年國際沙坦類(lèi)藥物專(zhuān)利陸續到期，華海提前布局，2007年就取得沙坦類(lèi)原料藥的美國DMF文號。2011年華海的沙坦類(lèi)原料藥業(yè)務(wù)爆發(fā)式增長(cháng)，至2017年沙坦類(lèi)原料藥出口規模占華海原料藥總出口額的六成以上。據科睿唯安的統計數據顯示，截至2019年，華海共持有美國DMF證書(shū)80份，處于激活狀態(tài)美國DMF證書(shū)有71份、歐洲CEP證書(shū)43份、印度進(jìn)口注冊證書(shū)19份，另外獲得87份各監管機構頒發(fā)的GMP證書(shū)。事實(shí)上，華海發(fā)展特色原料藥也不容易，漂洋出海首先要在理念和文化上走出去。轉型易，轉變觀(guān)念難。據了解，他們早期除提升員工規范意識外，華海要求年輕員工都要用英文寫(xiě)工作郵件，40歲以下的員工必須參加英語(yǔ)培訓，彌補關(guān)鍵環(huán)節上與國際競爭者在語(yǔ)言上的差距。

       如果再把產(chǎn)業(yè)的鏡頭往前推，恒瑞醫藥借特色原料藥豎起了另一面旗幟。在抗腫瘤等特色原料藥領(lǐng)域深耕細作，自從2005年恒瑞的奧沙利鉑原料藥首獲歐盟CEP認證后，其異環(huán)磷酰胺、美司那、來(lái)曲唑、依立替康、環(huán)磷酰胺等原料藥也相繼在歐美獲得認證。“依托成熟的技術(shù)平臺和研發(fā)優(yōu)勢，定位于歐美規范類(lèi)市場(chǎng)的抗腫瘤原料藥有利于提升企業(yè)的成本控制能力。”恒瑞醫藥相關(guān)負責人介紹，其抗腫瘤原料藥生產(chǎn)優(yōu)勢也由此演化為后期恒瑞在腫瘤藥等領(lǐng)域的秘密武器。

       總結這些深耕特色原料藥的企業(yè)發(fā)現，在重磅藥物專(zhuān)利過(guò)期前掌握其原料藥的規模化生產(chǎn)工藝，他們往往可獲得銷(xiāo)售和利潤的大幅增長(cháng)。當然，這要求企業(yè)研發(fā)能力強、具備前瞻性產(chǎn)品儲備。如沙坦類(lèi)是繼普利類(lèi)藥物之后用于臨床的抗高血壓藥物，其原料藥需求變化很快，既要緊跟到期的專(zhuān)利藥以配合仿制藥企業(yè)在第一時(shí)間搶注產(chǎn)品搶占市場(chǎng)，又要積極升級換代應對新藥的出現吞噬仿制藥市場(chǎng)，沙坦類(lèi)對普利類(lèi)的替代說(shuō)明了特色原料藥的生命周期特點(diǎn)。高端制劑的不斷迭代必然帶動(dòng)特色原料藥需求的改變。

       ● 專(zhuān)業(yè)分工潤滑上下游

       梳理世界醫藥產(chǎn)業(yè)的蛻變歷程，越來(lái)越明顯的趨勢表明：全球醫藥競爭壁壘已回歸到“科技+制造”的本質(zhì)。尤其是特色原料藥領(lǐng)域，降低成本越來(lái)越趨向于全球化，提高產(chǎn)業(yè)鏈專(zhuān)業(yè)化分工是我們面臨的新課題。

       九洲藥業(yè)專(zhuān)攻中樞神經(jīng)類(lèi)、非甾體抗炎類(lèi)、抗感染類(lèi)等特色原料藥，其主力產(chǎn)品卡馬西平、奧卡西平、酮洛芬等市場(chǎng)份額均位居全球首位。“通過(guò)加大研發(fā)投入進(jìn)行綠色合成技術(shù)、催化技術(shù)、手性合成技術(shù)、膜分離濃縮純化技術(shù)、分子蒸餾技術(shù)等化學(xué)合成生產(chǎn)制造能力。”九洲藥業(yè)相關(guān)負責人表示，借此所積累的合成工藝、申報經(jīng)驗和客戶(hù)資源成功向CDMO供應商轉型，并與諾華、梯瓦等國際巨頭和國內企業(yè)建立更緊密的關(guān)系。

       分析九洲藥業(yè)，其文拉法辛、度洛西汀、培南類(lèi)等高附加值特色原料藥和中間體業(yè)務(wù)2019年收入10.13億元，毛利率34.22%。CDMO業(yè)務(wù)高速增長(cháng)，同比增長(cháng)41.03%，其CDMO收入大幅增長(cháng)主要與Entresto中間體訂單放量有關(guān)。隨著(zhù)協(xié)議品種訂單的逐步放量，其業(yè)務(wù)收入中，38%為合同定制類(lèi)業(yè)務(wù)，足見(jiàn)工藝研發(fā)能力與規模生產(chǎn)能力在深度結合。

       合同定制服務(wù)方興未艾，我國特色原料藥也在以此為切入點(diǎn)換姿勢融入世界醫藥產(chǎn)業(yè)價(jià)值鏈。凱萊英憑借連續性反應技術(shù)、生物酶催化技術(shù)等核心技術(shù)給跨國藥企提供CDMO服務(wù)迅速拉開(kāi)與同行的距離。該公司攻克了不對稱(chēng)合成技術(shù)并借此搶到國際大單。幾年前，一家跨國藥企的某核心產(chǎn)品在二期臨床時(shí)需找合作供應商，日本公司交付需一年，凱萊英使用連續性反應技術(shù)41天能做完，最后借此搶單成功。

       我國醫藥產(chǎn)業(yè)鏈分工真正走向專(zhuān)業(yè)化，各類(lèi)企業(yè)輕裝上陣，并與跨國藥企的手牽的更緊。如美諾華是國內出口歐洲特色原料藥品種最多的企業(yè)之一，主導產(chǎn)品纈沙坦、瑞舒伐他汀、氯吡格雷等原料藥及中間體在國際上地位突出，與下游廠(chǎng)家建立早期的緊密合作是其核心秘籍。“我們與歐洲著(zhù)名醫藥企業(yè)KRKA在長(cháng)期的合作中建立了信任，這才有了后面的共同研發(fā)、聯(lián)合申報、共同搶仿等多樣化的合作模式。更重要的是，這種合作已逐漸發(fā)展成以附加值較高的技術(shù)輸出取代單純的產(chǎn)能輸出，被需要是上下游合作長(cháng)期穩定的基礎。”美諾華方面坦言，2018年公司API營(yíng)收8.48億元，占總業(yè)務(wù)比重90%。之所以公司的原料藥業(yè)務(wù)快速發(fā)展，驅動(dòng)力源自于公司組建了行業(yè)經(jīng)驗豐富、專(zhuān)業(yè)能力強和具備國際化素養的精英團隊，善于把握國際醫藥發(fā)展趨勢，儲備有競爭力的項目，為公司中長(cháng)期持續發(fā)展奠定基石。

       由此來(lái)看：特色原料藥路線(xiàn)轉型，其核心發(fā)展邏輯是掌握先進(jìn)的工藝技術(shù)，且具有鮮明的差異化優(yōu)勢。專(zhuān)業(yè)服務(wù)外包這一業(yè)態(tài)將對中國醫藥全球化起到越來(lái)越重要推動(dòng)作用。

       ● 專(zhuān)利原料藥是皇冠上的“明珠”

       近些年，原料、能源成本大幅上升，原料藥市場(chǎng)競爭加劇。若從各大洲原料藥供給版圖來(lái)看，中印以通用名原料藥為主，而歐美以專(zhuān)利藥原料藥為主，但在全球產(chǎn)業(yè)分工精細化、成本要素被強調的大背景下，新藥研發(fā)全球化也給專(zhuān)利原料藥生產(chǎn)外包創(chuàng )造了條件。

       據Frost&Sullivan數據，2018年全球處方藥市場(chǎng)規模共8270億美元，其中專(zhuān)利藥7520億美元，占比達91%。如果原料藥企業(yè)能通過(guò)早期介入跨國藥企的產(chǎn)品戰略，專(zhuān)利原料藥可實(shí)現上下游更好的捆綁。

       相比傳統及特色原料藥而言，專(zhuān)利原料藥是更高層面的潛力市場(chǎng)，盡管?chē)鴥壬孀銓?zhuān)利原料藥的企業(yè)很少，但形勢在積極變化。就拿眼下非常時(shí)期的抗病毒 藥物瑞德西韋為例，盡管尚處臨床研究階段，但其原料藥的供應問(wèn)題已引起廣泛關(guān)注。博騰股份公告稱(chēng)，他們已收到吉利德科學(xué)在研抗病毒 藥物瑞德西韋的中間體訂單確認函件。不過(guò)，吉利德申請了N-3中間體的專(zhuān)利，國內企業(yè)只能謀求成為吉利德的供應商。吉利德在意大利和加拿大的合作廠(chǎng)商也碰到生產(chǎn)問(wèn)題。從這個(gè)角度講，專(zhuān)利原料藥既是機會(huì )也是挑戰。

       基于這樣的現實(shí)，能否再往前做一個(gè)大膽的預測，接下來(lái)專(zhuān)利原料藥領(lǐng)域會(huì )有機會(huì )破冰？大概、也許、可能，但積極要素在匯聚。直到今天，創(chuàng )新藥蓬勃發(fā)展，催化了上游專(zhuān)利藥廠(chǎng)家對特色原料藥的重新認識。如今國內市場(chǎng)國際化、國際市場(chǎng)國內化，專(zhuān)利藥加速進(jìn)入中國，在MAH制度、專(zhuān)利制度日趨完善的當下，創(chuàng )新藥產(chǎn)業(yè)分工也會(huì )更加專(zhuān)業(yè)化，專(zhuān)利藥在價(jià)格壓力下對原料藥成本更加重視將催生更高級別的合同外包服務(wù)。只是，越往金字塔頂端發(fā)展，原料藥成本占專(zhuān)利藥成本的比重越低，但技術(shù)壁壘高，可代替性有限，隨著(zhù)全球創(chuàng )新藥的不斷發(fā)展，定將助推高附加值專(zhuān)利原料藥的合同定制。可以肯定，這里面是有想象空間的，當然也考驗著(zhù)供需雙方的智慧。

       總之，未來(lái)全球原料市場(chǎng)競爭將因特色而精彩。

       下期預告：

       醫藥國際化原力新生之三：新制劑長(cháng)箭穩中高質(zhì)量發(fā)展“靶心”

       往期回顧：

       醫藥國際化原力新生之一：創(chuàng )新突圍，破解“成長(cháng)的煩惱”