目前，TGFβR1抑制劑成為了癌癥治療藥物的熱門(mén)研究方向，多款TGFβR1抑制劑進(jìn)入了臨床研究，包括禮來(lái)公司的Galunisertib、LY3200882和韓國生物技術(shù)公司的Vactosertib等，這些藥物為非小細胞肺癌（NSCLC）、腸癌（CC）、胰 腺癌（PC）等眾多癌癥的治療帶來(lái)了新的希望。BMS-986260（圖一）是百時(shí)美施貴寶公司（BMS）開(kāi)發(fā)的一款新型TGFβR1抑制劑，該藥物顯示了巨大的癌癥藥物開(kāi)發(fā)前景，為了滿(mǎn)足臨床前實(shí)驗及臨床需求，BMS公司的工藝開(kāi)發(fā)人員一直在致力于該分子的規模化合成工藝開(kāi)發(fā)。
圖一 BMS-986260結構式
BMS-986260的初始藥化合成工藝如圖二所示，該合成工藝以2-溴噠嗪-3-胺2為原料，首先于DMF-DMA縮合得到亞胺化合物3；化合物3與溴代乙腈在堿性條件下發(fā)生環(huán)化反應得到中間體4；中間體4與三正丁基(乙烯基)錫在Pd催化劑下發(fā)生Still偶聯(lián)反應得到中間體5；中間阿嚏5經(jīng)四 氧 化 鋨氧化切斷得到醛基化合物6；化合物6與乙醇胺縮合得到亞胺化合物7；最后雅安化合物7與中間體10在堿性條件下形成咪唑環(huán)（Van Leusen咪唑合成）得到目標產(chǎn)物1（BMS-986260）。
圖二 BMS-986260藥化合成路線(xiàn)
其中，中間體10是通過(guò)醛基化合物8經(jīng)兩步反應得到（圖二）。
上述藥化合成路線(xiàn)可以得到小量BMS-986260，可滿(mǎn)足前期的藥學(xué)評估需求，但要滿(mǎn)足臨床前及臨床需求，必須進(jìn)行大量的優(yōu)化工作，主要涉及：a. 在合成大量產(chǎn)品（API）的過(guò)程中，必須避免使用三丁基(乙烯基)錫和四 氧 化 鋨等**大的試劑；b.中間體10的合成產(chǎn)量低，需要進(jìn)一步優(yōu)化；c.藥化合成路線(xiàn)重，大多數中間體都用柱色譜法提純，不適合大規模合成。因此，BMS的研究人員對該工藝進(jìn)行了再開(kāi)發(fā)。
BMS研究人員首先對關(guān)鍵中間體醛6的合成進(jìn)行了再開(kāi)發(fā)。中間體醛6的逆合成分析見(jiàn)圖三，Route A設計由酯11合成醛6；酯11由化合物12與溴代乙腈環(huán)化縮合得到；而化合物12由酸13經(jīng)酯化反應得到。Route A設計由烯胺化合物14合成醛6；化合物14可以由化合物15經(jīng)過(guò)甲基的官能團轉化得到；化合物15可以由噠嗪化合物16與溴代乙腈環(huán)化縮合得到。
圖三 中間體醛6的逆合成分析
根據逆合成分析，研究人員開(kāi)始了具體工藝的探索。其中，Route A由于中間體12合成條件較為苛刻，需要用到120度高溫條件，沒(méi)有進(jìn)行進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)。研究人員轉而著(zhù)重對Route B進(jìn)行了系統開(kāi)發(fā)。
圖四 中間體12的合成（Route A）
Route B的正向合成路線(xiàn)如圖五所示，以化合物16為原料，包括與DMF-DMA縮合、與溴代乙腈環(huán)化、進(jìn)一步與DMF-DMA縮合、氧化切斷等步驟。研究人員根據該路線(xiàn)進(jìn)行了分步優(yōu)化。
圖五 Route B正向合成路線(xiàn)
經(jīng)過(guò)分步優(yōu)化后，研究人員還對中間體10的合成進(jìn)行了優(yōu)化。優(yōu)化后得到的二代合成路線(xiàn)如圖六所示。
圖六 BMS-986260二代合成工藝
優(yōu)化后的BMS-986260以6-甲基吡嗪-3-胺16為原料，首先與DMF-DMA縮合得到中間體19；中間體19 無(wú)需純化處理即可與溴代乙腈環(huán)化縮合得到中間體15；中間體15發(fā)生同系化反應得到烯胺中間體14，該步驟研究人員通過(guò)篩選得到了最佳的堿-DBU；中間體14經(jīng)高碘酸鈉氧化切斷得到關(guān)鍵中間體6；中間體6與乙醇胺縮合形成亞胺化合物7；最后啊，化合物7與化合物10再堿性條件下形成咪唑環(huán)，即得到目標產(chǎn)物BMS-986260。
改進(jìn)后的BMS-986260合成工藝，成功避免了乙烯(三丁基)錫、四 氧 化 鋨等高危險試劑的使用、提高了反應產(chǎn)率、簡(jiǎn)化了純化工藝，所得產(chǎn)物純度高達99.8%。BMS的研發(fā)人員使用該工藝成功實(shí)現了BMS-986260的單次公斤級合成，為該藥物的后續臨床研究及臨床應用提供了強有力的保障。
參考文獻：
1. Development of a Scalable Synthesis of the Small Molecule TGFβR1 Inhibitor BMS-986260，2020；
2. Discovery of BMS-986260, a Potent, Selective, and Orally Bioavailable TGFβR1 Inhibitor as an Immuno-oncology Agent，2020.
作者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(cháng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開(kāi)發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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