抗病毒Lamivudine(拉米夫定)廉價(jià)合成工藝開(kāi)發(fā)

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作者：云天來(lái)源：CPhI制藥在線(xiàn)

2020-05-07

根據估算，GSK現有工藝生產(chǎn)Lamivudine(拉米夫定)的成本在140美元/公斤，而使用新工藝的成本在96-112美元/公斤，同比下降了30%-20%的成本，在很大程度上提高了Lamivudine(拉米夫定)對患者的可及性，這對那些欠發(fā)達國家或地區的患者具有重要意義。

Lamivudine(拉米夫定)和Emtricitabine(恩曲他濱)都是葛蘭素史克公司（GSK）開(kāi)發(fā)的HIV治療藥物，使用時(shí)間已經(jīng)長(cháng)達25年，挽救了無(wú)數生命。但存在的問(wèn)題是，HIV感染患者大多在不發(fā)達國家，有些落后的國家的感染率甚至高達25%，而低支付能力使得這些國家的患者得不到充分治療。因此研究人員一直在探索Lamivudine(拉米夫定)、Emtricitabine(恩曲他濱)等抗HIV藥物的廉價(jià)合成工藝，以增加這些藥物對低支付能力患者的可及性。

結構式

圖一 Lamivudine(拉米夫定)和Emtricitabine(恩曲他濱)結構式

拉米夫定（結構式見(jiàn)圖一，又稱(chēng)3-TC）屬于核苷類(lèi)抗病毒小分子藥物，對病毒DNA鏈的合成和延長(cháng)有競爭性抑制作用。在拉米夫定的合成工藝開(kāi)發(fā)中，最大的挑戰是2'-脫氧氧硫雜環(huán)戊烷核苷的不對稱(chēng)控制合成。

不對稱(chēng)合成

圖二 2'-脫氧氧硫雜環(huán)戊烷核苷的不對稱(chēng)合成

研究人員最近找到了一種手性2'-脫氧氧硫雜環(huán)戊烷核苷合成的方法，即通過(guò)氧硫雜環(huán)戊烷化合物1與手性乳酸衍生物（如S構型的化合物2）在DCC等縮合劑條件下縮合，縮合后得到的手性異構體3a和3b具有不同的物理性質(zhì)，手性純3a化合物是固體結晶，而3b常溫下是液體形式存在。使用這一特性，可有效拆分得到需要的手性中間體（圖三）。

合成及性狀

圖三 3a、3b的合成及性狀

經(jīng)過(guò)優(yōu)化探索，研究人員發(fā)現使用R構型的乳酸衍生物得到的中間體4a就是合成Lamivudine(拉米夫定)所需要的中間體（圖四）。

晶體結構

圖四化合物3a和4a的晶體結構

由此，研究人員使用R構型的乳酸衍生物5，對關(guān)鍵中間體4a的合成條件進(jìn)行了優(yōu)化。在優(yōu)化過(guò)程中，主要關(guān)注的指標包括4a的產(chǎn)率，雜質(zhì)4b、4c、4d產(chǎn)生的比例。

合成條件優(yōu)化

圖五關(guān)鍵中間體4a的合成條件優(yōu)化

通過(guò)引入上述新的關(guān)鍵反應，研究人員開(kāi)發(fā)了圖六所示的Lamivudine(拉米夫定)合成新工藝路線(xiàn)。

合成新工藝路線(xiàn)

圖六 Lamivudine(拉米夫定)合成新工藝路線(xiàn)

新工藝路線(xiàn)使用馬來(lái)酸二甲酯6為原料，與臭氧反應后再與1,4-二硫-2,5-二醇反應得到中間體1；同時(shí)使用原料7與甲醇鈉反應得到手性乳酸衍生物5。中間體1和手性乳酸衍生物5在優(yōu)化的條件下縮合即可得到關(guān)鍵手性中間體4a。中間體4a溴代后與胞嘧啶反應得到前體化合物8，最后還原8中的酯基即可得到目標產(chǎn)物9（拉米夫定）。

葛蘭素史克目前使用工藝路線(xiàn)

圖七葛蘭素史克目前使用工藝路線(xiàn)

圖七是葛蘭素史克目前使用的工藝路線(xiàn)。該工藝路線(xiàn)使用手性薄荷醇衍生物10為原料，得到中間體11后發(fā)生氯代反應得到中間體12，然后與胞嘧啶反應得到前體化合物13，最后還原得到目標產(chǎn)物。

新工藝與現有工藝比較

圖八新工藝與現有工藝比較

工藝開(kāi)發(fā)人員仔細比較了新工藝和GSK現有工藝，證明了新工藝相對更具經(jīng)濟性。根據估算，GSK現有工藝生產(chǎn)Lamivudine(拉米夫定)的成本在140美元/公斤，而使用新工藝的成本在96-112美元/公斤，同比下降了30%-20%的成本，在很大程度上提高了Lamivudine(拉米夫定)對患者的可及性，這對那些欠發(fā)達國家或地區的患者具有重要意義。

參考文獻：

1. An Economical Route to Lamivudine Featuring a Novel Strategy for

Stereospecific Assembly，2020；

2. A Global Meta-analysis of the Prevalence of HIV, Hepatitis C Virus, and Hepatitis B Virus Among People Who Inject Drugs-Do Gender-Based Differences Vary by Country-Level Indicators，2019.

筆者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(cháng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開(kāi)發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評估。

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