全面解析肺癌靶向治療藥物群像

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作者：菜菜來(lái)源：CPhI制藥在線(xiàn)

2019-10-09

作為有著(zhù)"第一大癌癥"之稱(chēng)的肺癌，到底有哪些分類(lèi)，治療藥物又有哪些呢？今天，筆者來(lái)全面解析一下。

作為全球發(fā)病率最高的癌癥，肺癌一直是各大藥企研發(fā)的重點(diǎn)。從早先的阿法替尼、吉非替尼到現在的奧西替尼、奧美替尼以及大熱的O藥、K藥，可以發(fā)現這幾個(gè)藥物雖然都獲批肺癌這個(gè)適應癥，但是具體獲批的肺癌類(lèi)型卻不同。那么，作為有著(zhù)"第一大癌癥"之稱(chēng)的肺癌，到底有哪些分類(lèi)，治療藥物又有哪些呢？今天，筆者來(lái)全面解析一下。

肺癌的發(fā)病率

無(wú)論是海外還是中國，肺癌都是發(fā)病率最高的癌癥，肺癌治療藥物也是各大藥企的研發(fā)重點(diǎn)。根據WHO統計，2018年全球預計有1810萬(wàn)腫瘤新發(fā)患者，其中肺癌約209.4萬(wàn)，占比11.6%。根據國家癌癥中心統計，2015年中國新發(fā)肺癌患者73.3萬(wàn)，且以2%-3%的年增長(cháng)率增加，其中85%是非小細胞肺癌，其中EGFR基因突變比例為28.20%，KRAS突變比例為6.00%，ALK為5.60%，ROS1為1.90%。以此類(lèi)推，2019年ALK抑制劑的目標人群約5萬(wàn)人。

肺癌的分類(lèi)

肺癌的分類(lèi)是一個(gè)非常復雜的問(wèn)題，要具體定義某種肺癌到底是什么類(lèi)型，需要結合分型、分期和分子這3個(gè)方面信息來(lái)了解。

分型主要描述肺癌細胞長(cháng)啥樣。根據肺癌細胞在顯微鏡下的形態(tài)特點(diǎn)，可以初步分為兩種類(lèi)型：小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC）。這兩種類(lèi)型肺癌的生長(cháng)特點(diǎn)、擴散風(fēng)險和治療方案均不相同，所以首先要區分開(kāi)。

絕大多數肺癌是NSCLC，約占85%，NSCLC又能進(jìn)一步被分為三類(lèi)，分別是：腺癌、鱗癌和大細胞癌。其中腺癌是最主要的類(lèi)型，約占非小細胞肺癌中的50%。

分期主要描述肺癌細胞擴散程度。在肺癌確診后，醫生用一系列檢查來(lái)判斷癌細胞是只在局部，還是已經(jīng)擴散到了淋巴結或身體其它器官，以此來(lái)決定肺癌的分期。

NSCLC和SCLC在專(zhuān)業(yè)的分期系統稍有不同，但為了交流方便，最終都可以被匯總為0期、I期、II期、III期或者IV期。I、II、III期里有時(shí)還會(huì )分A和B，比如IIA、IIIB期等。0期和I期預后最好，治愈率最高，而IV期就是通常說(shuō)的晚期癌癥，說(shuō)明癌細胞已經(jīng)轉移到了其它組織或器官。

分子就是基因分型，肺癌根據基因突變類(lèi)型主要分為EGFR突變、ALK突變和ROS1突變等，不同基因突變類(lèi)型適用的靶向藥物也不同。

肺癌治療藥物的分類(lèi)

目前靶向藥物主要針對NSCLC中的突變類(lèi)型，因此這里只考慮NSCLC的靶向治療藥物。其中，按照肺癌分期來(lái)看，I、II、III期一般采用手術(shù)治療、化療、放療等傳統方法，IV期按照基因突變類(lèi)型不同，可以分為不同的治療方法。

中國肺癌發(fā)病人數（估算）及IV期治療方案

（資料來(lái)源：NCCN，ASCO，假設新診斷肺癌中晚期占75%）

靶向治療和免疫治療藥物是肺癌兩大主流治療藥物，其中靶向治療藥物又分為小分子、大分子，小分子靶向治療藥物主要用于EGFR、ALK突變等NSCLC的治療，大分子靶向治療藥物主要是指VEGF/VEGFR單抗，免疫治療藥物是無(wú)明顯驅動(dòng)基因患者的較好選擇，主要指PD-1/PD-L1。具體分類(lèi)如下：

具體分類(lèi)

（資料來(lái)源：FDA、NMPA）

肺癌基因突變分型及治療方案

（資料來(lái)源：FDA、Insight）

EGFR-TKI：三代奧希替尼躋身一線(xiàn)，國產(chǎn)me-too奧美替尼即將上市

EGFR突變是肺癌發(fā)病率較高的基因突變類(lèi)型，目前國內已陸續上市厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼等一、二代EGFR-TKI，針對EGFR-T790M的三代EGFR-TKI也已在國內獲批，用于一線(xiàn)治療。

在FLAURA試驗中，奧希替尼中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）達到18.9月，遠超吉非替尼/厄洛替尼組的10.2月，躋身一線(xiàn)治療，但奧希替尼一線(xiàn)耐藥后治療方案尚無(wú)解。

國內獲批的EGFR突變靶向藥物

（資料來(lái)源：CSCO）

此外，兩個(gè)國產(chǎn)三代EGFR-TKI，艾森的艾維替尼以及豪森的奧美替尼已經(jīng)提交上市申請，其中奧美替尼是奧希替尼me-too類(lèi)產(chǎn)品，2019年4月提交上市申請且被納入優(yōu)先審評，有望快速獲批。從CDE公布的臨床試驗看，奧美替尼III期直接與吉非替尼"頭對頭"，沖刺一線(xiàn)用藥市場(chǎng)。艾力斯的艾氟替尼和貝達的BPI-7711也即將提交上市申請。

ALK-TKI：貝達恩莎替尼即將上市

ALK-TKI主要用于治療ALK陽(yáng)性突變的NSCLC，目前全球也已經(jīng)上市了一、二和三代ALK-TKI。

NCCN指南推薦ALK+NSCLC一線(xiàn)治療藥物首選阿來(lái)替尼

（資料來(lái)源：NCCN，ELCC2019）

克唑替尼（2013年1月獲批）、塞瑞替尼（2018年5月獲批）和阿來(lái)替尼（2018年8月獲批）在國內上市。其中，克唑替尼和阿來(lái)替尼用于A(yíng)LK陽(yáng)性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療，塞瑞替尼用于此前接受過(guò)克唑替尼治療后進(jìn)展的或者對克唑替尼不耐受的ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。

恩莎替尼有望成為全球第4個(gè)二代ALK-TK。恩莎替尼（英文名：Ensartinib，代號：X-396）是貝達藥業(yè)和控股子公司Xcovery共同開(kāi)發(fā)的全新的擁有完全自主知識產(chǎn)權的化合物，是一種新型強效、高選擇性的第二代間變性淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑，貝達于2018年12月向NMPA提交恩莎替尼的上市申請，用于治療此前接受過(guò)克唑替尼治療后進(jìn)展的或者對克唑替尼不耐受的ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉移性NSCLC患者（恩莎替尼與ALK的結合力為克唑替尼的10倍，對克唑替尼耐藥突變體有效）。詳細信息請參閱筆者之前寫(xiě)的文章："貝達下一個(gè)"埃克替尼"來(lái)了!首個(gè)國產(chǎn)ALK肺癌靶向藥恩莎替尼上市申請獲優(yōu)先審評"。

VEGF/VEGFR單抗：貝伐珠強強聯(lián)手，安羅替尼一鳴驚人

貝伐珠單抗聯(lián)合化療、EGFR-TKI及PD-L1等用于治療NSCLC已獲FDA批準，與ALK-TKI聯(lián)用也處于臨床試驗階段。中國區貝伐珠單抗專(zhuān)利2019年到期，齊魯、信達生物均處于"已提交上市申請"狀態(tài)。

正大天晴安羅替尼三線(xiàn)治療晚期NSCLC，療效顯著(zhù)。

安羅替尼三線(xiàn)顯著(zhù)提高總生存期（月）

（資料來(lái)源：FDA，Insight數據庫，ALTER-0303等試驗）

PD-1/L1：國產(chǎn)PD-1強強聯(lián)合，瞄準一線(xiàn)治療

PD-1/L1主要針對無(wú)明顯驅動(dòng)基因的肺癌。國產(chǎn)領(lǐng)先的5款PD-1均集中精力攻克已獲批的聯(lián)合化療一線(xiàn)治療EGFR/ALK-患者。

FDA批準PD-1/L1多種肺癌適應癥

（資料來(lái)源：FDA）

PD-1聯(lián)用自家產(chǎn)品有望實(shí)現強強聯(lián)合，如O藥聯(lián)合伊匹木+化療的"豪華套餐"已布局肺癌一/二線(xiàn)試驗。卡瑞利珠聯(lián)合阿帕替尼治療KRAS+患者競爭格局較好，信達也聯(lián)合自家貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥治療TKI二線(xiàn)患者。

國產(chǎn)PD-1瞄準一線(xiàn)市場(chǎng)