近日，徐諾藥業(yè)的艾貝司他（Abexinostat）正式開(kāi)展Ⅱ、Ⅲ期臨床，用于淋巴瘤、腎細胞癌的治療。
（資料來(lái)源：藥物臨床試驗登記與信息公示平臺）
（資料來(lái)源：藥物臨床試驗登記與信息公示平臺）
該藥是徐諾藥業(yè)的首款候選藥物，也是一款極具前景的新型組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑，具有"Best-in-class"潛力，對標微芯生物的西達本胺。
國內僅有1個(gè)HDAC抑制劑-西達本胺上市
先來(lái)了解一下HDAC抑制劑。
組蛋白去乙酰化酶（HDAC）是人體內非常重要的一種控制細胞增殖、生長(cháng)與凋亡的關(guān)鍵蛋白。有一些癌細胞之所以能夠在體內無(wú)限制地增殖，就是因為它們的組蛋白去乙酰化酶的活性非常高，而這就導致了許多抑癌基因的表達被抑制，從而引發(fā)癌細胞的無(wú)限增殖。 HDAC抑制劑則是通過(guò)抑制癌細胞過(guò)度活化的HDAC，來(lái)促使癌細胞內正常的抑癌基因可以表達，從而使癌細胞自然凋亡。
HDAC抑制劑作用機制
（資料來(lái)源：藥渡，Belinostat是一種HDAC抑制劑）
HDAC分為四個(gè)大類(lèi)（I型、II型、III型、VI型），十余種小類(lèi)。目前各個(gè)HDAC亞型的的具體功能尚不十分清楚，但是有大量研究表明I型HDAC與腫瘤存在密切的關(guān)聯(lián)。而其他的一些研究則表明，抑制II型HDAC反而可能會(huì )促進(jìn)腫瘤的發(fā)育。
目前全球共有5個(gè)HDAC抑制劑獲批上市，適應癥以T細胞淋巴瘤為主，其中帕比司他獲批用于多發(fā)性骨髓瘤。除了國產(chǎn)的西達本胺，其余HDAC抑制劑均未在中國上市。
（資料來(lái)源：FDA、NMPA）
處于臨床階段的HDAC抑制劑中，Valproic Acid和Tacedinaline進(jìn)展最快，均處于臨床III期，分別擬用于宮頸癌、卵巢癌以及多發(fā)性骨髓瘤、肺癌。
（根據公開(kāi)資料整理）
此外，作為表觀(guān)遺傳學(xué)機制藥物，HDAC抑制劑展現出較大聯(lián)用潛力，聯(lián)合用藥開(kāi)發(fā)是重要研究方向。目前在研聯(lián)用方案有放療、化療、蛋白酶抑制劑、激酶抑制劑、PD-1/PD-L1單抗、CTLA-4單抗等。
艾貝司他-具有"Best-in-class"潛力的泛HDAC抑制劑
艾貝司他是一種口服有效的強效泛HDAC抑制劑，徐諾藥業(yè)稱(chēng)其具有"Best-in-class"的潛力。目前，艾貝司他在美國、中國、歐洲等地同時(shí)開(kāi)展臨床試驗，主要適應癥包括腎癌、淋巴瘤、肉瘤、血液腫瘤、甲狀腺癌、乳腺癌、卵巢癌等。
（資料來(lái)源：徐諾藥業(yè)官網(wǎng)）
其中，艾貝司他與培唑帕尼（Pazopanib）聯(lián)用一線(xiàn)或二線(xiàn)治療局部晚期或轉移性腎細胞癌（RCC）已獲FDA的快速審批通道認定，治療r/r濾泡淋巴瘤的單藥療法也獲得FDA加速批準資格。
艾貝司他與培唑帕尼（Pazopanib）聯(lián)用一線(xiàn)或二線(xiàn)治療局部晚期或RCC全球性、隨機對照的潛在關(guān)鍵Ⅲ期臨床試驗（RENAVIV，NCT03592472）也在進(jìn)行中。艾貝司他與培唑帕尼聯(lián)用1b期研究的初步結果顯示了可控的毒副作用和令人鼓舞的抗腫瘤活性。
艾貝司他于2019年1月、5月向NMPA提交臨床試驗申請，并獲得臨床試驗默許。目前，正在中國開(kāi)展兩項臨床試驗。
其中，用于治療彌漫大B細胞淋巴瘤的臨床試驗進(jìn)入Ⅱ期，與培唑帕尼聯(lián)用用于治療腎細胞癌的臨床試驗進(jìn)入Ⅲ期。
與西達本胺競爭
由于國內只有HDAC抑制劑只有西達本胺上市，因此若艾貝司他未來(lái)正式上市的話(huà)，將于西達本胺競爭。
從作用機制和適應癥這兩個(gè)方面來(lái)比較一下這兩個(gè)藥物。
一方面，作用機制：
艾貝司他是泛HDAC抑制劑，而西達本胺是全球首個(gè)亞型選擇性HDAC抑制劑，選擇抑制I型HDAC中的HDAC1、HDAC2、 HDAC3，以及II型HDAC 中的HDAC10。一般來(lái)說(shuō)，泛HDAC抑制劑不加選擇地去抑制所有的HDAC，可能引起較大的副作用，而亞型選擇性HDAC抑制劑副作用較小，具有明顯競爭優(yōu)勢。
另一方面，適應癥：
《西達本胺治療 PTCL 的中國專(zhuān)家共識（2016 版）》認為，西達本胺是中國外周 T 細胞淋巴瘤的二線(xiàn)首選藥物，而艾貝司他開(kāi)展的適應癥是彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。適應癥目前來(lái)說(shuō)沒(méi)有重疊。
但西達本胺計劃聯(lián)合R-CHOP，開(kāi)展擬用于MYC/BCL2雙過(guò)表達的DLBCL的臨床試驗，從作用機制上，西達本胺聯(lián)合R-CHOP方案治療DLBCL具有多重的單藥和協(xié)同藥效機制。一旦該適應癥獲批上市，艾貝司他勢必會(huì )受到?jīng)_擊。
腎癌這個(gè)適應癥，筆者暫未查詢(xún)到西達本胺計劃開(kāi)展相關(guān)臨床試驗。
作者簡(jiǎn)介：菜菜，上海交通大學(xué)藥學(xué)碩士，曾工作于科學(xué)技術(shù)情報研究所，現為藥監系統從業(yè)人員，擅長(cháng)解讀行業(yè)法規、最新藥研動(dòng)態(tài)等。
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