國內第三個！雙鷺CTLA-4單抗MV049進入Ⅰ期臨床，CLTA-4與PD-(L)1聯用威力大

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作者：菜菜來源：CPhI制藥在線

2019-07-30

近日，雙鷺CTLA-4單抗MV049進入Ⅰ期臨床，成為繼信達的IBI310（單抗）和康寧杰瑞的KN044（單域抗體Fc融合蛋白）后，第三個進入臨床的CTLA-4單抗。

CTLA-4單抗

（資料來源："藥物臨床試驗登記與信息公示平臺"）

CLTA-4單抗:與PD-(L)1單抗聯用威力大

作用機制：

CTLA-4分子（細胞**T淋巴細胞相關蛋白4）高表達于調節(jié)性T淋巴細胞（Treg）和激活的T淋巴細胞上，與CD28共同享有抗原呈遞細胞（APC）的B7分子配體，CTLA-4與B7分子結合后誘導T細胞無反應性，參與免疫反應的負調節(jié)。CTLA-4在多種癌癥中過表達，導致腫瘤生長失控。而CTLA-4抑制劑可阻斷CTLA-4通路的激活，增強T細胞活化及增殖，下調T-reg介導的免疫抑制。

CTLA-4抑制劑作用機制

代表藥物：

伊匹單抗（Ipilimumab，商品名：Yervoy），由BMS研發(fā)，是FDA批準的首個也是唯一一個CTLA-4 抑制劑，獲批適應癥為黑色素瘤（2011）、腎癌（2018）以及結直腸癌（2018）。

由于伊匹單抗可能出現致命的不良反應和異常嚴重的副作用，藥物標簽帶有嚴重風險的黑框警告，因此全球銷售額在過去8年間未超過15億美元，與作用機理類似的PD-(L)1單抗納武單抗（Nivolumab，商品名：Opdivo）的67.35億美元相差甚遠。

伊匹單抗2011-2018全球銷售額（億美元）

伊匹單抗2011-2018全球銷售額

（數據來源：公司年報）

與PD-(L)1單抗聯用：

伊匹單抗單獨用藥，病人存在較大比例不應答，出現3-5級不良事件的概率為13.3%，這限制了單藥的應用前景。因此，CLTA-4單抗與其他免疫抑制劑聯用成為趨勢，特別是CTLA-4單抗和PD-(L)1單抗聯用在臨床上被證明具優(yōu)效的免疫治療策略，可以提高PD-(L)1單抗在轉移性結直腸癌（mCRC）、黑色素瘤、腎癌以及非小細胞肺癌（NSCLC）的商業(yè)價值。

轉移性結直腸癌（mCRC）

2018年7月，FDA加速批準伊匹單抗與納武單抗聯合用于治療12歲及以上患有微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）轉移性結直腸癌（mCRC）且使用氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后進展的患者。

黑色素瘤

隨著Keytruda（派姆單抗）和Epacadostat（IDO 抑制劑）在III期試驗的失敗，目前PD-1單抗和CTLA-4 單抗聯用對黑色素瘤療效。

各一線治療黑色素瘤的試驗結果對比

（資料來源： New England Journal of Medicine）

腎癌

納武單抗聯合伊匹單抗針對晚期腎癌的 III 期臨床試驗（Checkmate214）數據表明，相比于舒尼替尼，納武單抗和伊匹單抗聯用可大幅延長晚期透明細胞腎癌患者生存期。

納武單抗與伊匹單抗聯合治療晚期腎癌的III期臨床試驗

（資料來源：ASCO）

2018 年4月，AACR年會上宣布了一項III期臨床（Checkmate-227）的初步研究結果，該研究評估了重磅免疫療法納武單抗加低劑量伊匹單抗一線治療III期/IV型非小細胞肺癌（NSCLC）患者的效果。CheckMate-227結果顯示，無論PD-L1表達水平，在鱗狀和非鱗狀腫瘤組織學中納武單抗聯合伊匹單抗治療高腫瘤突變負荷患者（TMB）的無進展生存期（PFS）明顯長于化療。 Opdivo+Yervoy 聯合治療1年無進展生存率為42.6%，中位無進展生存期為 7.2 個月；化療的 1年無進展生存率為 13.2%，中位無進展生存期為5.5個月。 Opdivo+Yervoy 的客觀緩解率為 45.3%，化療的客觀緩解率為 26.9%。Opdivo+Yervoy 治療 3 或 4 級治療相關不良事件的發(fā)生率為 31.2%，化療的同類發(fā)生率為 36.1%。

Opdivo+Yervoy 聯合一線治療 III 期/IV 型非小細胞肺癌（NSCLC）患者的療效