胰 腺癌是常見(jiàn)的惡性程度很高的消化道腫瘤，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，死亡率已躍居所有腫瘤的前5位。數據顯示，我國的胰 腺癌發(fā)病和死亡分別位居惡性腫瘤的第10位和第6位，且其發(fā)病率和死亡率在不同年齡、性別及城鄉地區存在明顯差異。
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目前，手術(shù)根治性切除是胰 腺癌最有效的治療方式，但由于胰 腺和周?chē)鞴偌把荜P(guān)系密切，80%的初診患者因為局部進(jìn)展和遠端轉移，已失去根治性手術(shù)的機會(huì )，即使能夠手術(shù)切除，患者的中位生存時(shí)間也不足2年。其中以吉西他濱為基礎的化療方案是胰 腺癌的臨床一線(xiàn)用藥，但近年來(lái)涌現的抗胰 腺癌靶向治療藥物、免疫治療藥物和傳統的中醫藥也取得了令人欣喜的效果，治療模式也從單一治療手段發(fā)展到綜合性多學(xué)科治療。
吉西他濱是一種新型的人工合成嘧啶核苷類(lèi)似物，可通過(guò)抑制 DNA 連接而抑制腫瘤細胞的復制，已成為目前胰 腺癌化療的一線(xiàn)藥物。但吉西他濱單獨化療的有效率低于15%，在改善胰 腺癌死亡率方面效果有限，以吉西他濱為基礎的聯(lián)合化療策略成為當前的研究重點(diǎn)方向之一。研究發(fā)現，吉西他濱聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇的治療有效率可達48%，可有效延長(cháng)患者的中位生存期；TH-302 是一種可以通過(guò)缺氧被激活的活性化合物，在胰 腺癌的治療中具有一定的應用開(kāi)發(fā)前景，研究表明，TH-302 聯(lián)合吉西他濱可延長(cháng)轉移性胰 腺癌患者的生存期，與單獨化療相比，兩者聯(lián)合顯著(zhù)改善了患者的無(wú)進(jìn)展生存、腫瘤反應和CA19-9陽(yáng)性反應率。總之，化療藥物在提高患者生存期方面的作用有限，同時(shí)存在諸多不良反應，對改善患者的生活質(zhì)量方面效果不佳。因此，尋找開(kāi)發(fā)新的胰 腺癌干預手段，提高藥物的抗腫瘤效果，是當前胰 腺癌治療領(lǐng)域的迫切需求和主要任務(wù)。
靶向治療藥物是利用腫瘤細胞表面的特異性抗原或受體、腫瘤細胞異常的信號傳導和代謝途徑等為靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的藥物，進(jìn)而達到準確、高效地抑制腫瘤細胞增殖和誘導細胞凋亡的目的。靶向藥物可分為抗體藥物和小分子的激酶抑制劑，具有藥效好和副作用小的特點(diǎn)，為腫瘤患者的治療帶來(lái)了曙光。近年來(lái)，隨著(zhù)對胰 腺癌細胞生物學(xué)行為的理解加深及其細胞分子學(xué)機制的掌握，分子靶向藥物已經(jīng)成為治療胰 腺癌新的方法。FDA 已授予靶向腫瘤干細胞的 BBI608 針對胰 腺癌的孤兒藥地位，其總的疾病控制率高達73%。目前針對胰 腺癌的藥物研發(fā)靶點(diǎn)主要有表皮生長(cháng)因子受體 EGFR、血管內皮生長(cháng)因子 VEGF、絲裂原活化蛋白激酶信號通路、間質(zhì)表皮轉化因子信號通路、胰島素樣生長(cháng)因子、熱休克蛋白 HSP90、缺氧誘導因子 HIF-1α 和腫瘤微環(huán)境等。
隨著(zhù)胰 腺癌生物學(xué)研究的持續深入，新的關(guān)鍵調控靶點(diǎn)和調控通路被不斷地發(fā)現，一系列新興的小分子靶向抑制劑和抗體藥物相繼問(wèn)世，為胰 腺癌的靶向治療策略的開(kāi)發(fā)和優(yōu)化奠定了基礎 。PI3K/AKT/mTOR 通路可以產(chǎn)生復雜的促有絲分裂級聯(lián)反應，在腫瘤增殖和存活中發(fā)揮重要作用，并且在 Ras 下游發(fā)揮作用。靶向藥物在胰 腺癌的治療中仍有潛力可以發(fā)掘，明確驅動(dòng)胰 腺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵信號傳統中心，篩選獲得針對特定生物標志物的靶向抑制劑將是胰 腺癌藥物開(kāi)發(fā)的方向和關(guān)鍵。
免疫治療作為新興的腫瘤治療手段，以 PD-1/PD-L1 抗體為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在黑色素瘤等多種惡性腫瘤治療中取得了良好的臨床療效，為免疫治療在胰 腺癌等其他腫瘤中的應用奠定了基礎。免疫療法能喚起胰 腺癌患者機體的抗腫瘤免疫反應，起到治療的效果，很有可能成為治療胰 腺癌的手段。但1項關(guān)于 PD-L1 單抗治療胰 腺癌的臨床實(shí)驗結果表明，單一免疫檢查點(diǎn)抑制劑在胰 腺癌中的治療效果不明顯，PD-L1 抗體單獨使用不能改善患者的客觀(guān)緩解率，且有39%患者出現藥物免疫因素相關(guān)的不良反應。研究發(fā)現，胰 腺癌的免疫抑制微環(huán)境是高度異質(zhì)性的，腫瘤相關(guān)巨噬細胞和髓源性抑制細胞等大量免疫抑制細胞的存在阻礙正常效應 T 細胞增殖和應答在胰 腺癌組織中的積累，同時(shí)豐富的間質(zhì)細胞和致密的胰 腺結蹄組織在一定程度上也起到了免疫屏障作用，隱藏胰 腺癌中的免疫靶點(diǎn)，影響胰 腺癌的免疫治療效果。雖然單獨免疫療法在胰 腺癌中的收效甚微，但免疫調節劑治療、**治療、過(guò)繼免疫治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑等免疫療法與其他治療方法的聯(lián)用在胰 腺癌中取得了一定的效果，是胰 腺癌治療發(fā)展的重要方向之一。雖然胰 腺癌的免疫治療困難重重，迄今為止未能篩選獲得有效的胰 腺癌免疫治療藥物，但是，免疫治療仍是未來(lái)胰 腺癌治療的突破熱點(diǎn)之一。胰 腺癌的免疫治療效果差與微環(huán)境中免疫抑制細胞增多、免疫細胞失活和低腫瘤突變負荷密切相關(guān)，篩選開(kāi)發(fā)新的藥物提高T細胞功能，去除胰 腺癌的免疫抑制、免疫聯(lián)合治療是未來(lái)免疫治療的主要研究方向，有望為胰 腺癌治療帶來(lái)新的希望。
胰 腺癌是嚴重危害人類(lèi)健康的疾病，病程進(jìn)展快，患者預后差，早期病情隱匿，手術(shù)切除率低，化療有效率差。多學(xué)科的綜合治療逐步成為胰 腺癌的首選診療模式，是提高胰 腺癌整體治療效果的有效手段。臨床對胰 腺癌治療的藥物需求迫切，但目前尚未開(kāi)發(fā)出胰 腺癌的特效治療藥物和策略。吉西他濱仍是胰 腺癌患者一線(xiàn)化療的基礎，但2018 年 ASCO 會(huì )議報道，使用改良型 FOLFIRINOX 的臨床給藥方案，非轉移性胰 腺導管腺癌患者的總生存期中位數可達54.5個(gè)月，預計5年的生存率可升至 50%，有效完善了胰 腺癌輔的助治療方案。針對 EGFR， VEGF， KRAS 等開(kāi)發(fā)的靶向藥物和以免疫檢查點(diǎn)抑制劑、**和 CART 為主的免疫療法在胰 腺癌的治療方面也進(jìn)行了相關(guān)探索，但目前為止尚未取得顯著(zhù)進(jìn)展，總體的治療效果不理想。
2019年ASCO大會(huì )上，阿斯利康（AstraZeneca）和默克公司（Merck）發(fā)布了他們的PARP抑制劑Lynparza在胰 腺癌中的新數據。在攜帶BRCA突變晚期胰 腺癌患者中進(jìn)行的第3階段POLO試驗發(fā)現，Lynparza作用后患者的無(wú)進(jìn)展生存期為7.4個(gè)月，幾乎是安慰劑組3.8個(gè)月的兩倍。大約5％至6％的胰 腺癌是由一種或兩種BRCA基因突變引起的，這些基因通常與卵巢癌和乳腺癌相關(guān)，但在很多腫瘤中都能觀(guān)察到。AZ的腫瘤學(xué)研發(fā)負責人JoséBaselga表示，該公司將"盡快"向監管機構提交結果，可能為L(cháng)ynparza在卵巢癌和乳腺癌之外，開(kāi)辟第三個(gè)適應癥。
參考文獻：
[1]方昀，來(lái)夢(mèng)茹，葛宇清，張光霽，程汝濱．胰 腺癌藥物治療的現狀與展望[J/OL]．中國中藥雜志. https://doi.org/10.19540/j.cnki.cjcmm.20190104.002
[2]http://www.pmlive.com/pharma_news/az_reports_stellar_results_for_lynparza_in_pancreatic_cancer_1289652
作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，畢業(yè)于華南理工大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，食品科學(xué)碩士，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事?tīng)I養食品的開(kāi)發(fā)與研究。
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