導語(yǔ)：作為中國"研發(fā)最燒錢(qián)"的藥企，百濟神州的一舉一動(dòng)都萬(wàn)眾矚目。不出意外，今年該公司將有兩個(gè)重磅藥物上市，其中一個(gè)就是Zanubrutinib。Zanubrutinib屬于第二代BTK抑制劑，是中國首個(gè)獲FDA"突破性療法"的創(chuàng )新藥，被不少業(yè)內人士稱(chēng)為"best-in-class"。橫觀(guān)它的前輩，第一個(gè)BTK抑制劑Ibrutinib，2018年全球總收入62.05億美元，位列2018年全球最暢銷(xiāo)藥第8，那么Zanubrutinib也具備成為"市場(chǎng)核彈"的潛力。不會(huì )講故事的撰稿人不是好醫藥人，今天筆者就來(lái)為大家講講BTK抑制劑家族的曲折誕生史。

       "無(wú)心插柳"的發(fā)現

       全球暢銷(xiāo)藥榜單中，每一個(gè)藥的誕生背后都有一段精彩的故事，而B(niǎo)TK抑制劑的發(fā)現，也源于一段"無(wú)心插柳"的曲折史。

       這個(gè)故事要從1952年說(shuō)起。一位名叫Ogden Bruton的華盛頓沃爾特里德陸軍醫院的兒科醫生，在一名患有復發(fā)性肺炎球菌敗血癥的8歲男孩身上發(fā)現了先天性丙種球蛋白血癥，并利用蛋白質(zhì)電泳技術(shù)發(fā)現該名男孩缺乏血清球蛋白。

       ▲ Bruton發(fā)現了第一例XLA

       這段"無(wú)心插柳"的發(fā)現，再到40年后分子遺傳基礎被確定，由此利用BTK靶點(diǎn)治療腫瘤以及自身免疫性疾病的序幕被拉開(kāi)。

       ▲B(niǎo)TK靶點(diǎn)發(fā)現時(shí)間軸

       那么以Bruton命名的蛋白酪氨酸激酶（BTK）到底又是何方神圣呢？科學(xué)家們研究發(fā)現，BTK屬于胞質(zhì)酪氨酸激酶Tec家族（TFKs）的一員，該家族共有5個(gè)成員，包括BTK、ITK、TEC、BMX和TXK。BTK主要在B細胞中表達，并廣泛地分布于淋巴系統、造血系統以及血液系統中。BTK基因位于染色體Xq21.3-Xq2位，基因全長(cháng)37.5kb，編碼659個(gè)氨基酸。BTK結構中包含5個(gè)主要結構域。

       ▲B(niǎo)TK基因結構

       BTK在許多生物學(xué)過(guò)程中都扮演了重要角色，其中，BTK在B細胞受體（BCR）信號傳導中的關(guān)鍵作用引起了注意。BCR的信號傳導不僅傳遞與特定抗原接觸后的適應性免疫應答信號，還在B細胞的發(fā)育中起到基礎作用。通過(guò)抗原誘導一系列蛋白質(zhì)相互作用以及信號分子的募集，BTK會(huì )被激活并響應BCR信號，從而導致B細胞存活、增殖、分化和產(chǎn)生抗體等過(guò)程。顯然，一旦BTK缺失，BCR信號就不足以誘導B細胞的分化，BTK突變也會(huì )造成BCR信號傳導反應異常。

       ▲B(niǎo)TK在B細胞信號傳導中的作用

       第一個(gè)BTK抑制劑Ibrutinib的發(fā)現

       --配角成為主角登上歷史舞臺

       由于BTK在BCR信號傳導中的關(guān)鍵作用，BTK自然成為了自身免疫性疾病和B細胞惡性腫瘤中富有吸引力的一個(gè)治療靶點(diǎn)。很多公司開(kāi)始針對BTK的分子結構和功能來(lái)設計具有激酶選擇性的抑制劑，這其中也包括由J. Craig Venter博士創(chuàng )立的一家名為Celera的公司，但Celera最初將Ibrutinib（中文名：伊布替尼，中文商品名：億珂）作為前體探針使用。

       ▲J. Craig Venter博士創(chuàng )立的Celera公司孕育了Ibrutinib

       然而Celera并沒(méi)有能夠守住Ibrutinib，在2006年，Richard Miller博士擔任CEO的Pharmacyclics以較低的價(jià)格獲得Ibrutinib的全部開(kāi)發(fā)權益，并將Ibrutinib從配角拉到主角的位置，且把研究方向轉到B細胞癌癥上。

       ▲Richard Miller博士將Ibrutinib帶入正途

       Ibrutinib最初由Celera發(fā)現，中間被Pharmacyclics（后來(lái)該公司被艾伯維收購）獲得，再到成功上市，最后成為全球最暢銷(xiāo)藥之一，Ibrutinib的身世并非一帆風(fēng)順。

       ▲Ibrutinib成長(cháng)時(shí)間軸

       Ibrutinib在美國和中國已經(jīng)獲批了多個(gè)適應癥，而對于Ibrutinib在實(shí)體瘤的應用前景，不管是單藥還是聯(lián)合筆者都不太看好。

       并且最重要的是Ibrutinib的隨訪(fǎng)效果相當好。最新在A(yíng)SH上報道的7年最長(cháng)隨訪(fǎng)顯示，對于一線(xiàn)初治CLL患者，ORR達到89%，預估PFS、OS數據為80%、75%，比得上BCR-ABL的靶向神藥Imatinib（中文商品名：格列衛）了。

       除了突出的療效，Ibrutinib作為不可逆BTK抑制劑依然存在兩大缺點(diǎn)。

       ▲Ibrutinib兩大缺點(diǎn)

       正因為Ibrutinib無(wú)法改變的兩大缺點(diǎn)，第二代BTK抑制劑應運而生。

       這里補充一點(diǎn)，全球目前共有兩款BTK抑制劑上市，除了Ibrutinib，還有Acerta和阿斯利康的Acalabrutinib（中文名：阿卡拉布替尼），于2017年10月31日獲FDA批準用于MCL的二線(xiàn)治療，但其銷(xiāo)售額被Ibrutinib完全碾壓。

       （Ibrutinib全球銷(xiāo)售額為強生、艾伯維兩家公司合并銷(xiāo)售額）

       第二代BTK抑制劑Zanubrutinib應運而生

       --不少業(yè)內人士稱(chēng)為"best-in-class"

       Ibrutinib在缺點(diǎn)明顯的情況下，吸金能力仍然驚人。這不得不讓眾多公司想到:如果創(chuàng )造出一種新藥，既有Ibrutinib的療效，又有更小的副作用，那么是不是比Ibrutinib賣(mài)得更好？有這種想法的就有中國藥企百濟神州。

       百濟神州的Zanubrutinib（中文名：贊布替尼，代號：BGB-3111）在設計之初就希望克服Ibrutinib的弱點(diǎn)，以達到以下目的：在體內濃度更高，能達到Ibrutinib的10倍，抑制效果更好，因而殺滅癌細胞能力更強，更重要的是，它選擇性更強，脫靶更少，副作用更小。

       因此在化學(xué)結構方面做出了改變。

       ▲Ibrutinib、Zanubrutinib結構

       在Zanubrutinib研究過(guò)程中，北京大學(xué)腫瘤醫院的朱軍教授功不可沒(méi)，一手主導了研究。

       ▲將Zanubrutinib推向臨床的核心人物

       此外，除了在中國申報外，Zanubrutinib也同步在美國進(jìn)行申報，如若成功上市，將是極其罕見(jiàn)的國產(chǎn)原研抗腫瘤藥物真正打入國際市場(chǎng)的范例。

       ▲Zanubrutinib研究時(shí)間軸

       Zanubrutinib的一些重要臨床試驗結果如下：

       （來(lái)源于公開(kāi)資料）

       2018年ASH披露的信息：一項研究共納入86名復發(fā)難治性MCL患者，中位隨訪(fǎng)時(shí)間36周，在85名可評估的患者中，IRC的ORR為84％（n =71），其中CR達到驚人的59％（n = 50）；安全性方面，由于任何原因引起的最常見(jiàn)（≥15％）治療相關(guān)不良事件（TACEs）包括中性粒細胞計數減少（31.4％）、上呼吸道感染（29.1％）、皮疹（29.1％）、血小板計數減少（22.1％）和白細胞減少（WBC）計數（17.4％）。由此可見(jiàn)，Zanubrutinib副作用要顯著(zhù)小一些，在早期CLL的臨床試驗中，由于副作用而停藥的人僅有1%，而Ibrutinib這個(gè)數字大概是20%。除了CLL外，Zanubrutinib在多種B細胞相關(guān)癌癥中都展示了非常不錯的效果，尤其是MCL和華氏巨球蛋白血癥（WM），使用Zanubrutinib的客觀(guān)緩解率（Objective Response Rate）分別達到了88%和92%。

       由于出色的療效以及更小的副作用，Zanubrutinib被不少業(yè)內人士稱(chēng)為"best-in-class"。不出意外的話(huà)，該藥將在今年上市，讓我們翹首以盼。

       從1952年發(fā)現Bruton第一例XLA到2019年Zanubrutinib或許正式上市，這一路走來(lái)每一步都不容易，筆者寫(xiě)這個(gè)故事也是為了致敬為這個(gè)靶點(diǎn)做出貢獻的科研人員。爾曹身與名俱滅，不廢江河萬(wàn)古流。

       參考資料：

       [1] Sabine Ponader, et al., (2014). Bruton's Tyrosine Kinase: From X-Linked Agammaglobulinemia Toward Targeted Therapy for B-Cell Malignancies. J Clin Oncol, 10.1200/JCO.2013.53.1046

       [2] The Wild Story Behind A Promising Experimental Cancer Drug. Retrieved December 7, 2018, from https://www.forbes.com/sites/davidshaywitz/2013/04/05/the-wild-story-behind-a-promising-experimental-cancer-drug/

       [3]Krysiak K, et al. Blood. 2017;129:473-483等

       作者簡(jiǎn)介：菜菜，上海交通大學(xué)藥學(xué)碩士，曾工作于科學(xué)技術(shù)情報研究所，現為藥監系統從業(yè)人員，擅長(cháng)解讀行業(yè)法規、最新藥研動(dòng)態(tài)等。