前情回顧：上一個(gè)故事講了名揚天下的仿制藥丑聞以及對于FDA和美國仿制藥行業(yè)的傷害。但是，由于在美國獨立之初，《獨立宣言》就決定了美國的政治體制存在自我更新和自我蛻變的能力。每一次美國政府出現丑聞或者對公眾造成巨大傷害的事件以后，華盛頓的參眾兩院的議員們就會(huì )提出相應的法案或者修正案，來(lái)填補政治制度中的漏洞，從而推著(zhù)這個(gè)超級強國繼續往前走。政治體制沒(méi)有高低優(yōu)劣之分，只有合不合適一個(gè)國家以及民族的發(fā)展，并且會(huì )不會(huì )和這個(gè)國家還有民族一起自我更新。由于是講述各個(gè)國家藥品監管的故事，所以難免會(huì )涉及到國家的政治制度，但是畢竟這些不是這一系列故事的主要內容，所以在此不展開(kāi)了。

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       蛻變的白頭鷹（VII）

       --從混亂之治到冰封王座

       七. 蛻變和重生

       丑聞風(fēng)波之后，FDA以及整個(gè)美國國會(huì )包括老布什總統開(kāi)始重新審視這次丑聞的根本原因。FDA不愧為是搞藥品監管的，立刻開(kāi)了CAPA，挖出根本原因Root Cause，開(kāi)始考慮糾錯和預防措施。

       整個(gè)仿制藥丑聞其根本原因是Hatch-Waxman法案突然給仿制藥申報"松綁"了，同時(shí)180天的獨占期又給仿制藥企業(yè)巨大的利潤誘惑。于是仿制藥企業(yè)從一開(kāi)始打雞血，到最后雞血上腦，開(kāi)始違法亂紀走上邪道了。事實(shí)上，這不是一兩個(gè)仿制藥企業(yè)的孤立事件，而是整個(gè)新興的仿制藥行業(yè)面對這樣新的法案做出的必然選擇。同時(shí)，FDA也過(guò)于信任新興的仿制藥行業(yè)以及自己的官員。因為FDA的官員們面對這個(gè)新的Hatch-Waxman法案以及幾乎玩命一樣的仿制藥行業(yè)，也是經(jīng)驗為零。現在回過(guò)頭來(lái)看看，其實(shí)在Hatch-Waxman法案通過(guò)之后的幾個(gè)月，仿制藥申報數量開(kāi)始瘋狂增長(cháng)，這就是一個(gè)警告信號，需要FDA開(kāi)始重視了，但是可惜那時(shí)候誰(shuí)都沒(méi)有想到。當然了，這個(gè)也是事后諸葛亮了。

       從這個(gè)丑聞中，伯爵認為的Lesson and Learn就是當面對一個(gè)巨大的新興行業(yè)沒(méi)有任何經(jīng)驗的時(shí)候，并且可能有潛在的巨大的"意外（Windfall）"福利，需要建立穩定的系統來(lái)預防腐敗和賄賂。

       先來(lái)看看FDA對整個(gè)制藥行業(yè)的新要求。

       1992年5月13日，美國國會(huì )通過(guò)了《仿制藥實(shí)施法案》（Generic Drug Enforcement Act縮寫(xiě)GDEA）（注意GDEA不要和仿制藥審評付費法案：GDUFA：Generic Drugs Users Fee Act混淆起來(lái)），其實(shí)這個(gè)法案就是Hatch-Waxman法案后面的一個(gè)補充，同時(shí)它也是對FDA的大法《食品，藥品和化妝品法案》做了修正。對于申報資料作弊的情況《仿制藥實(shí)施法案》授權FDA可以矯正任何犯罪行為。

       FDA本身可以對任何嚴重違反藥品法規的個(gè)人、機構或者公司下禁令。永久性禁止舞弊人員在制藥行業(yè)的職業(yè)生涯。如果某個(gè)人或者公司被列入了FDA的黑名單，以后所有醫藥行業(yè)個(gè)人、機構或者公司都不得雇傭此人。另外，藥品申報機構必須向FDA遞交申明，說(shuō)明本公司以及參與藥品研發(fā)，生產(chǎn)，檢測以及所有相關(guān)的機構之前都不曾用過(guò)，現在也沒(méi)有使用，將來(lái)也永遠不會(huì )錄用黑名單上的人員。而該申明是申報中必須的一份資料，如果沒(méi)有該申明，FDA不會(huì )接受該藥品申請，無(wú)論是仿制藥還是原研藥。

       該禁止令會(huì )刊登在FDA的官方刊物《聯(lián)邦公報》（Federal Register）上。其中有些禁令是暫時(shí)性的，但是只要是上了黑名單，哪怕只有半天時(shí)間，這個(gè)名字就刪不掉了。FDA的禁令每年會(huì )在官網(wǎng)更新，而整個(gè)美國的民眾可以直接向FDA寫(xiě)郵件或者打電話(huà)索取。伯爵寫(xiě)這個(gè)連載的時(shí)候，問(wèn)FDA郵件要了一份，這里不方便公開(kāi)。

       對于違反《仿制藥實(shí)施法案》中禁令的企業(yè)或者個(gè)人，FDA有權對他們處以一系列的強制手段，包括：

       （1） 民事罰金：如果制藥企業(yè)雇傭被禁人員，包括合同工，顧問(wèn)等形式，企業(yè)將被罰款100萬(wàn)美元，而被禁人員本身會(huì )被罰款25萬(wàn)美元。（那可是1992年100萬(wàn)美元，按照美國房?jì)r(jià)計算，在次貸危機開(kāi)始之前，可以達到近2000萬(wàn)美元。）

       （2） 對于個(gè)人的開(kāi)放式禁止（Permissive Debarment）：對于尚未構成強制禁止（Mandatory Debarment）級別的違法個(gè)人，FDA可以處以5年的開(kāi)放式禁令，5年期間，被禁人員不得從事醫藥行業(yè)，之后可以回到該行業(yè)。

       （3） 對于企業(yè)的禁令：企業(yè)的禁止也可以是開(kāi)放式或者強制禁止。如果第一次禁止的話(huà)，企業(yè)可能會(huì )在10年之內不能申報藥品，如果再犯，就屬于強制禁止，終身不得遞交申請。

       （4） 產(chǎn)品召回：FDA有權召回產(chǎn)品，并且取消其銷(xiāo)售資格

       （5） 暫時(shí)性拒絕批準：FDA如果發(fā)現某些申報不誠實(shí)，在調查期間可以暫時(shí)不批準該申報。

       （6） 撤銷(xiāo)批準：已經(jīng)批準的仿制藥，如果其批準方式有作假或者行賄現象或者公司不能按照申報資料生產(chǎn)出合格產(chǎn)品，FDA可撤銷(xiāo)該批準。

       關(guān)于這些處罰，伯爵也很有興趣的翻了一下我國在2017年10月23日《藥品管理法》修正案以及同一天的《藥品注冊管理辦法》修訂稿的法律責任部分，即使是目前修訂后的法規，和FDA的懲罰機制相比，已經(jīng)越來(lái)越類(lèi)似了。

       再來(lái)看看FDA對自己的要求。

       經(jīng)過(guò)這次丑聞之后，FDA將自己的行為準則，職業(yè)道德全部公開(kāi)在自己網(wǎng)站上。其中甚至細致到對于FDA官員休息日和家人在的外面家庭聚會(huì )燒烤的要求。至于工作中的要求，更是異乎尋常的嚴格：FDA的職員：不僅僅是審評員，官員，就連保潔，保安也包括在內，不得直接或間接接受任何人，機構和公司的禮品、錢(qián)財或其他商業(yè)上的好處：FDA核查人員到現場(chǎng)考核，一概拒絕被核查方的款待、宴請和禮物，核查過(guò)程可以喝被核查方的咖啡，茶和水等非酒精飲料，但是核查結束必須支付相應的費用，核查員必須向FDA遞交說(shuō)明，說(shuō)明上必須有核查員和被核查機構的簽字說(shuō)明（這一條雖然在FDA網(wǎng)站上有，但是伯爵遇到的FDA核查似乎沒(méi)有這么操作，核查結束后還很開(kāi)心的去一起K歌了，并且不止一次。。。）；FDA官員被邀請參會(huì )講演，講演人員必須先自掏腰包，再向FDA報銷(xiāo)，不得收取出場(chǎng)費和講演費。

       FDA的官員不得和行業(yè)機構人員有單獨私人相見(jiàn)的情況，無(wú)論是雙休日的家庭娛樂(lè )，還是商業(yè)會(huì )餐，不得單獨相見(jiàn)。甚至當FDA官員入住某個(gè)酒店，如果該酒店有醫藥公司員工入住，FDA官員必須更換酒店，而平時(shí)工作中的溝通，完全通過(guò)FDA內部的項目經(jīng)理和申請人溝通。這個(gè)俗稱(chēng)物理隔斷。

       另外FDA職員不能和行業(yè)相關(guān)的上市公司或者私人公司有任何商業(yè)利益關(guān)系，包括董事，管理，顧問(wèn)或者股票、期權持有人，如果有，必須清理干凈，并且FDA職員的親戚，配偶，子女也不得持有。

       在這一點(diǎn)，可以說(shuō)一下另一位FDA的局長(cháng)，萊斯特米爾斯克勞福德（Lester Mills Crawford）。這是一位獸醫博士，在2005年7月18日被喬治沃克布什，也就是小布什任命為FDA局長(cháng)，但是這哥們在2005年9月份就被從位子上擼下去了，因為當時(shí)他被發(fā)現持有多個(gè)Sysco公司（食品）和Kimberly-Clark公司（健康和保健）以及Embrx公司（醫療器械）的價(jià)值2.87萬(wàn)美元股票（折合人民幣20萬(wàn)不到），而在2004年，他和他的妻子已經(jīng)申明不再持有這些股票了。但是這已經(jīng)構成犯罪，克勞福德被指控撒謊，作偽證以及違反利益沖突法（Conflict-of-interest Law）。

       于是這位局長(cháng)大人在2006年10月17日，被判處3年監禁并且處罰金9萬(wàn)美元。要知道克勞福德局長(cháng)可是從1978年開(kāi)始就在FDA工作，從獸藥審評中心主任開(kāi)始到農藥和食品核查部主任，再到食品和保健品部主任，然后到FDA副局長(cháng)，代理局長(cháng)，局長(cháng)，同時(shí)他還是常春藤名校佐治亞大學(xué)臨床藥劑學(xué)系主任，國家食品加工協(xié)會(huì )副主席，美國獸藥學(xué)院執行主任，還是一位職業(yè)獸醫。可以說(shuō)時(shí)榮譽(yù)等身的一位社會(huì )名流，現在局長(cháng)先生為FDA以及美國醫藥行業(yè)兢兢業(yè)業(yè)奉獻了27年后落了這么一個(gè)下場(chǎng)。更加悲劇的是，被判處監禁時(shí)，67歲的他已經(jīng)到了退休的年齡，完全可以安全退休，領(lǐng)取豐厚的養老金。（美國政府公務(wù)員的養老金要比企業(yè)職員的養老金多很多。）就是因為一個(gè)小聰明，晚節不保，而且一輩子的積累都沒(méi)有了。

       FDA不僅對在崗職員有嚴格要求，哪怕對于離職的官員，也有很多限制，官員離職后不得從事于自己曾經(jīng)審評或者參與審評的公司和項目。FDA的資深審評員哪怕離職后和行業(yè)也存在這種"不接觸"限制（No Contact）。這取決于官員曾經(jīng)的工作職責和薪水級別以及離職后的工作和之前在FDA工作的相關(guān)程度，不接觸的時(shí)間可以是一年，也可以是一輩子。另外，如果官員離職后就職于某一個(gè)公司，而該公司的某個(gè)藥品的審評或者某個(gè)項目的申報是經(jīng)過(guò)這個(gè)官員審核的，該官員必須向該公司匯報上述情況，如果隱瞞不報，請參考克勞福德局長(cháng)的下場(chǎng)。

       之后我們再研究一下FDA對于藥品申報的要求

       1. 這個(gè)是最關(guān)鍵的一條就是審評員和申請人之間的正式會(huì )議系統。這個(gè)是從仿制藥丑聞中吸取的一個(gè)重大教訓，當審評員和申請人在不受控制和不受監督的情況下進(jìn)行會(huì )談，最容易滋生行賄和腐敗。于是FDA要求申請人必須通過(guò)正式途徑發(fā)起會(huì )議要求，會(huì )議過(guò)程中會(huì )有FDA的項目經(jīng)理負責安排，并且不同類(lèi)型的會(huì )議有不同的形式，時(shí)間以及其他要求，會(huì )后形成會(huì )議紀要，用于申報使用。伯爵看了一下FDA的會(huì )議類(lèi)型，和我們國家的溝通交流幾乎一樣。

       2. 更為嚴格的排隊系統。不僅排隊號碼公開(kāi)，審評員也會(huì )公開(kāi)，并且審評員也需要排隊。這個(gè)有點(diǎn)不好理解，比如某一個(gè)仿制藥是第一個(gè)申報，那么會(huì )分配一個(gè)審評員，之后再來(lái)一個(gè)相同產(chǎn)品的仿制藥申報，那么排隊系統會(huì )自動(dòng)分配給"下一個(gè)有空的審評員"（the next available reviewer）。FDA這一招很聰明，完全可以避免同一個(gè)審評員看兩個(gè)競爭對手的資料，而出現傾向。當然這個(gè)系統在Hatch-Waxman法案通過(guò)之后就在實(shí)施，只是"下一個(gè)有空的審評員"沒(méi)有考慮到，所以出現了仿制藥丑聞。

       3. 立卷審查制度。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是在審評員開(kāi)始正式技術(shù)審評之前，先會(huì )看一下整套申報資料，資料內容能不能構成審評基礎，如果缺失大量數據或者有明顯的關(guān)鍵性問(wèn)題，那么這個(gè)申請就直接被拒了，不給任何補充資料的機會(huì )。之所以建立立卷審查機制，是因為之前很多仿制藥申報為了趕時(shí)間，搶占180天的獨占期，會(huì )遞交很多假數據或者無(wú)效數據，只是為了占一個(gè)位子，之后在審評過(guò)程中再補充相關(guān)真實(shí)的數據，比如穩定性數據，全部規格的檢測報告，生物等效性數據等。立卷審查直接杜絕了仿制藥企業(yè)鉆這個(gè)空子。

       4. 成立獨立的仿制藥辦公室。之前的仿制藥辦公室只是藥物科學(xué)辦公室（Office of Pharmaceutical Sciences）一個(gè)分支。而成立獨立的仿制藥辦公室可以讓其仿制藥審評直接被FDA最核心最重要的部門(mén)：藥品審評和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research）關(guān)注到。因為之前作為一個(gè)分支性的辦公機構，缺少關(guān)注使得很多審評過(guò)程中的技術(shù)問(wèn)題一直拖著(zhù)不被解決。

       5. 批準前的現場(chǎng)核查制度。由于丑聞中，很多仿制藥公司在申報資料作假，因為當時(shí)FDA并沒(méi)有批準前的核查制度。這個(gè)制度的建立保證了數據的真實(shí)可靠性。

       6. 更加規范的生物等效性規定，包括試驗樣品留存，研究費用以及物料臺賬的記錄，對CRO的核查等等，這些都是杜絕在做生物等效性試驗時(shí)作假，并且使用原研產(chǎn)品換包裝的手法來(lái)做研究。

       7. 成立監察員辦公室，而該辦公室直接向FDA局長(cháng)匯報。它負責接收處理所有審評過(guò)程中接收到的申請人的投訴和建議，并且直接和局長(cháng)開(kāi)會(huì )，投訴建議的內容不得向任何FDA其他辦公室公開(kāi)。其實(shí)這個(gè)辦公室可以理解為FDA的信訪(fǎng)辦。坦率的說(shuō)，伯爵認為，成立這個(gè)辦公室， 是一個(gè)雙贏(yíng)的選擇，另外也可以看出FDA的一點(diǎn)私心。因為仿制藥丑聞的起源是邁蘭公司的投訴，而邁蘭的投訴直接繞開(kāi)了FDA，遞交到司法委員會(huì )，于是一石激起千層浪，FDA被扒了個(gè)底朝天。原因就是邁蘭在最初向仿制藥辦公室投訴時(shí)，OGD打不完的太極拳，邁蘭就是吃不完的閉門(mén)羹，于是處于保護自己的利益，同時(shí)也是憤怒之下，邁蘭就捅到最上層了。現在成立這個(gè)辦公室，一方面可以保護投訴人不被打擊報復，另一方面FDA也可以考慮怎么把問(wèn)題扼殺在萌芽階段，而不用驚動(dòng)華盛頓那幫人，否則部長(cháng)截肢，局長(cháng)離職，實(shí)在太恐怖了。

       從上述所有的新規定，我們也可以看出，FDA自己也認識到此次仿制藥腐敗不是一個(gè)FDA官員和仿制藥公司造成的孤立事件，如同本文開(kāi)頭所說(shuō)，本質(zhì)上是體制上有漏洞。需要做的就是利用美國的立法體系如何把這些漏洞堵住。懲罰某個(gè)官員或者制裁某幾個(gè)制藥企業(yè)，可以在一段時(shí)間內改善這些情況，時(shí)間長(cháng)了，FDA中的官員和行業(yè)公司也許會(huì )用其他更加隱蔽的方式重新開(kāi)始仿制藥丑聞。

       寫(xiě)到這里，其實(shí)關(guān)于Hatch-Waxman法案的故事也就結束了，配合《仿制藥實(shí)施法案》（GDEA），Hatch-Waxman法案在法規體系，審評審批，科學(xué)技術(shù)中可能出現的各種漏洞都被堵住了，但是由于美國從國家成立之日開(kāi)始一直到現在，都是自由市場(chǎng)經(jīng)濟執行者和維護者。美國民眾對于FDA的要求也僅僅是保證療效可靠，質(zhì)量安全的藥品可以穩定的供應市場(chǎng)。對于原研藥和仿制藥在商業(yè)上的糾纏不休，合作或者競爭，這些都是商業(yè)方面的，整個(gè)美國市場(chǎng)包括美國國會(huì )并不贊成FDA的介入。但是對于市場(chǎng)上運行的獨立經(jīng)濟單元，它們追求的是如何在法律的框架內獲得的利益。所以，雖然Hatch-Waxman法案以及GDFA基本可以避免行業(yè)和行業(yè)，行業(yè)和官方以及官方內部出現腐敗和丑聞，但是行業(yè)內部還是出現了很多合法但是不合理的商業(yè)操作，并且新技術(shù)的出現，特別是生物類(lèi)似藥的出現，越來(lái)越凸顯出Hatch-Waxman法案需要更新，只有這樣才能保證其設立的初衷：維持藥品，監管，民眾，國家財政等各個(gè)方面的利益平衡。

       所以，伯爵在這次連載的最后一篇中，會(huì )著(zhù)重描述一下Hatch-Waxman法案之后，一直到奧巴馬政府出臺《患者保護與平價(jià)醫療法案》（Patient Protection and Affordable Care Act, PPACA），Hatch-Waxman法案的漏洞和空白才得到了彌補，FDA對于整個(gè)仿制藥行業(yè)的監管體系才算比較完善。

       敬請各位耐心等待最后一篇蛻變的白頭鷹（VIII）：未來(lái)已來(lái)。

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