前情回顧：前面我們介紹了歪果仁作死系列之鐳釷水事件以及黃胺酏劑事件，這兩件事如同兩個(gè)大耳刮子，終于把美國民眾和美國國會(huì )給扇醒了，由于法律監管的缺失和無(wú)力，美國人民不停的在給藥商做小白鼠，而藥商卻賺的盆滿(mǎn)缽滿(mǎn)。在這個(gè)時(shí)候，FDA也動(dòng)用一切力量，要求修訂1906年起草的《食品藥品法案》。經(jīng)過(guò)這一輪斗爭，FDA終于可以手握執法權杖，面對整個(gè)美國食品藥品行業(yè)了。

      相關(guān)閱讀：

     《趣說(shuō)FDA | 蛻變的白頭鷹（I）從混亂之治到冰封王座》

     《趣說(shuō)FDA | 蛻變的白頭鷹（II）憤怒的小鳥(niǎo)》

     《趣說(shuō)FDA | 蛻變的白頭鷹（III）絕望中的希望》

       蛻變的白頭鷹（IV）--從混亂之治到冰封王座

       四. 執掌法杖

       現在我們先來(lái)回顧一下，從1906年到1937年，30年間，美國關(guān)于藥品和食品行業(yè)是什么一個(gè)情況：

       1. 監管方：法規脆弱，監管無(wú)力，懲罰虛設， FDA幾乎沒(méi)有執法權，民間組織替代了很多真正監管人員需要做的事情

       2. 生產(chǎn)商：吹噓內容，名不符實(shí)，大量假藥，劣藥，無(wú)證保健品、藥品大肆泛濫，犯罪成本極低，犯錯后僅僅接受罰款了事

       3. 醫療人員：有科學(xué)客觀(guān)，奔走呼吁的，也有收受回扣，伙同藥商一起欺騙患者的

       4. 食品藥品：沒(méi)有像樣的法規要求，隨意上市，隨時(shí)改變，適應癥幾乎覆蓋所有人類(lèi)能了解的一切，經(jīng)常出現死亡事件

       5. 美國人民：全美遍地小白鼠

       6. 媒體：有仗義執言也有拿錢(qián)說(shuō)話(huà)

       看一下這個(gè)情況，是否似曾相識，所有我們經(jīng)歷過(guò)的或者正在經(jīng)歷，其實(shí)美國在100年前，就已經(jīng)出現了，而由于體制問(wèn)題和美國憲法，FDA只是站在那個(gè)位子上，茫然看著(zhù)周?chē)那闆r，焦慮而又無(wú)助。所以伯爵從一開(kāi)始到現在寫(xiě)了這么多，一方面是給大家一個(gè)印象，了解一下百年FDA是怎么走過(guò)來(lái)的，另一方面也是給我們自己樹(shù)立一個(gè)很好的參考。

       還是那句話(huà)，命中注定，1938年，洶涌的民意讓新的法案在國會(huì )通過(guò)。于是，6月25日，另一個(gè)羅斯福總統，美國歷史上最偉大的總統之一：富蘭克林羅斯福簽署了后來(lái)舉世聞名的《食品、藥品與化妝品法案》。還記得第一個(gè)法案是誰(shuí)簽署的嗎？西奧多羅斯福，而西奧多羅斯福正是富蘭克林羅斯福總統的叔叔，一門(mén)雙總統，能比得上的也就只有后來(lái)的布什家族了。但是歷史上，兩位羅斯福總統的名聲要遠遠大于兩位布什總統。

       在新的法案中，擴大了FDA的監管權力，并且又如下要求

       1. 藥品標簽必須清楚標明如何安全使用

       2. 堅決禁止藥品宣傳虛假療效

       3. 設定有毒物質(zhì)的安全限度

       4. 可對生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行檢查

       5. 在沒(méi)受懲罰和指控之前可以申請法院禁令

       藥品上市后監管體系的雛形開(kāi)始有系統的形成了。整個(gè)國家正式以法律形式授權FDA監管藥品上市后的安全和有效性。

       寫(xiě)到這里，需要回過(guò)頭說(shuō)一下《純凈食品和藥品法案》之父威利局長(cháng)。1930年對于FDA來(lái)說(shuō)也是特殊的一年，因為在那一年，化學(xué)局正式改名為食品藥品監管局FDA（一說(shuō)1927年），而那一年，FDA的第一任局長(cháng)哈維華盛頓威利先生辭世，葬于阿靈頓國家公墓，享年86歲。下葬在阿靈頓公墓，也可以體現出整個(gè)美國對他的認可和贊揚，長(cháng)眠在那里是安息者無(wú)上的光榮。

       從1906年到1938年，整個(gè)美國社會(huì )通過(guò)32年的學(xué)習和教訓，走了無(wú)數彎路，付出無(wú)數生命，才明白了藥品食品行業(yè)需要什么樣的監管，知道了該怎么管，如何管，管什么。但是哪怕到了1938年，FDA包括整個(gè)美國全社會(huì )，有了這些意識，還只是集中于上市后的監管，但是對于藥品上市的準入要求，并沒(méi)有太多的要求。現在的FDA另一支翅膀還沒(méi)有長(cháng)硬，雖然能拍打雙翅，但是還談不上羽翼豐滿(mǎn)。也許上天還在等一個(gè)機會(huì )的成熟，然后幫FDA把剩下一支翅膀裝上。

       很快機會(huì )來(lái)了。1959年，參議員艾斯迪斯. 柯法福（Estes Kefauver）提出要求，因為現在醫學(xué)開(kāi)始起飛，現代醫學(xué)的基石：醫學(xué)科學(xué)也開(kāi)始爆發(fā)性前進(jìn)，因此柯法福要求進(jìn)一步加強并且擴大FDA的監管權限，目的就是阻止那些療效不明的藥物上市。這個(gè)在現在看來(lái)簡(jiǎn)直正確的不能再正確的要求，被國會(huì )毫不猶豫拒絕。這個(gè)時(shí)候，歐洲的一種新藥，狠狠扇了國會(huì )的耳光。現代藥物史上非常著(zhù)名的"反應停事件"登上了舞臺。這個(gè)事件，伯爵想只要接受藥物警戒培訓的同行，都會(huì )知道。1956年，用于換件妊娠反應的止吐藥反應停"沙利度胺"在德國上市，因為效果顯著(zhù)，所以被全球推廣。但是到了美國的大門(mén)口，當時(shí)FDA的審評員弗蘭西斯.凱爾西（Frances Oldham Kelsey）由于對沙利度胺的副作用表示懷疑，沒(méi)有批準藥品上市。直到1960年，歐洲國家出現了大量上下肢特別短小甚至沒(méi)有手臂和腿，而手腳直接長(cháng)在身上的嬰兒，也就是所謂的海豹肢嬰兒，同時(shí)這些新生兒還伴有心臟和消化道畸形。1961年，科學(xué)證實(shí)，這些都是反應停的原因，歐洲一片混亂。而凱爾西一個(gè)人，守住了美國的國門(mén)，全美國的媽媽逃過(guò)一劫。但是，由于當時(shí)數千名美國醫生獲得了工250萬(wàn)片藥品用于臨床試驗，FDA雖然找回部分，但是美國任然出現了17個(gè)海豹肢嬰兒。原因就是FDA當時(shí)沒(méi)有權限管理藥品在美國的臨床試驗。

       1962年，又是大量的慘劇，讓國會(huì )通過(guò)了大名鼎鼎的《Kefauver-Harris修正案》簡(jiǎn)稱(chēng)KH修正案。又稱(chēng)為"零風(fēng)險管制"。而凱爾西女士也被當時(shí)肯尼迪總統授予美國榮譽(yù)的聯(lián)邦公民服務(wù)杰出勛章（Medal for Distinguished Federal Civilian Service）。

       KH修正案表明FDA現代審評框架基本搭建完成，接下來(lái)僅僅需要對各個(gè)方面進(jìn)行細化。由于KH修正案太重要，它是百年FDA三個(gè)最重要的里程碑中，最后一個(gè)，也是最重要的一個(gè)，因此這里伯爵特別摘錄主要的要求，寫(xiě)在這里并且我會(huì )逐一做一些解讀。

       1. 確定藥品廣告申請制度：處方藥品廣告管理的權限從聯(lián)邦貿易委員會(huì )移交給FDA，并要求制藥商必須在標簽上說(shuō)明藥品副作用。

       在我們國家，處方藥只能在專(zhuān)業(yè)的醫藥報刊進(jìn)行廣告宣傳，而美國不一樣，美國處方藥可以在任何媒體做廣告，之前藥品的廣告管理是聯(lián)邦貿易委員會(huì )，其實(shí)就是各個(gè)部門(mén)派出一兩個(gè)代表，組成一個(gè)委員會(huì )，最在行的就是扯皮拉筋，最不在行的就是專(zhuān)業(yè)判斷。現在藥品廣告管理權限被移交到了真正懂得藥品的FDA手里。于是各個(gè)藥商做廣告的好日子到頭了。各位現在去美國，可以發(fā)現其實(shí)美國的處方藥廣告并不多，因為FDA嚴格要求處方藥如果做廣告，必須把各類(lèi)不良反應，不管有的沒(méi)的，都要用顯眼的方式投放在廣告最顯眼的地方。這樣一來(lái)，處方藥生廠(chǎng)商反而會(huì )擔心嚇到美國人民，所以很少投放廣告，這樣之前一直困擾美國政府的虛假廣告問(wèn)題就從根本上解決了。

       2. 要求所有藥品必須向FDA提交安全性和有效性證明

       1) 1938年以后上市的所有藥品必須向FDA提交安全性和有效性證據，并且在審核每一例的基礎上評估其療效。

       2) 第一次要求制造商在新藥上市前必須向FDA提供臨床試驗證明的安全性和有效性雙重信息。

       3) FDA有權力將已上市的但被認為缺乏安全性或者缺乏有效性的藥品從市場(chǎng)上取締

       4) 制藥公司必須保留所有藥品的不良反應記錄

       在這里面，第一條換成我們現在的話(huà)說(shuō)就是藥品上市后再評價(jià)，也就是我們現在掛在嘴巴的FDA的仿制藥一致性評價(jià)，在隨后的1966年，FDA對1938年到1962年批準的4000個(gè)藥品的有效性進(jìn)行再評價(jià)。這個(gè)我們也不陌生把，我們目前對2007年以前批準的仿制藥進(jìn)行再評價(jià)。而1968年，FDA出臺了《藥品有效性研究方案》就是所謂的DESI（Drug Efficacy Study Implementation）。各位如果想要去看美國是怎么做仿制藥一致性評價(jià)的，直接就可以去看這個(gè)DESI，但是很遺憾，由于文件太老，在FDA的網(wǎng)站上只能找到只言片語(yǔ)。

       所以各位醫藥行業(yè)的從業(yè)老板們，以后聽(tīng)到某人說(shuō)什么了解美國藥品一致性評價(jià)，你就再追問(wèn)一下，他們什么時(shí)候做的，法規叫什么，結果怎么樣。基本這個(gè)人會(huì )支支吾吾說(shuō)不出來(lái)，那么您就可以用伯爵上面這段話(huà)裝個(gè)逼，絕對吸引眼球，因為關(guān)于DESI，很多目前在美國本土從事法規注冊工作的美國人都說(shuō)不清楚。

       3. 制訂新藥研究和審批的程序：新藥提出申請60天內FDA未提出反對，藥品便可以自行上市。

       藥品上市審評的理念被提出，并且審評時(shí)限以及FDA審評超時(shí)如何處理，都得到了明確，這一理念也帶入了后來(lái)同樣大名鼎鼎的《處方藥審評付費法案》（The Prescription Drug User Fee Act）（PDUFA）以及《仿制藥審評付費法案》（The Generic Drug User Fee Act）（GDUFA），而PDUFA和GDUFA號稱(chēng)美國新藥審評和仿制藥審評的兩大基石。但是后來(lái)證明，當時(shí)這個(gè)60天的時(shí)間太樂(lè )觀(guān)了。

       4. 在美國的藥品生產(chǎn)企業(yè)必須實(shí)施GMP

       跟隨這個(gè)法案，FDA于1963年頒布了世界上第一部GMP法案，自此，監督實(shí)施GMP成為保障藥品質(zhì)量和用藥安全有效的可靠措施。當時(shí)GMP的基本原則是：保證生產(chǎn)藥品符合法定質(zhì)量標準，保證藥品質(zhì)量的均一性；防止藥品生產(chǎn)中的混批、混雜、污染和交叉污染等。

       KH修正案直接幫助FDA建立了"零風(fēng)險管制"的政策體系，并且一直持續了30年，到1984年另外一個(gè)法案，也就是我們這個(gè)連載的主角Hatch-Waxman Act出臺，情況才發(fā)生了變化。

       我們先來(lái)看一下當時(shí)全世界在干嘛，1966年英國全心全意在舉辦世界杯，歐洲大陸國家抱在一起心驚膽戰的在面對蘇聯(lián)這頭北極熊的怒吼，蘇聯(lián)舉整個(gè)華約之力在吹捧勃列日涅夫上臺以及登錄月球，日本在乖乖的戰后重建，韓國還在警惕的看著(zhù)38線(xiàn)對面的鄰居，1966年的中國開(kāi)始了為期10年大運動(dòng)，澳大利亞偏安一隅，與世無(wú)爭。那些將來(lái)在全世界舉足輕重的國家，只有美國把食品藥品的監管作為國會(huì )討論的內容。也許美國人民不知道，美國國會(huì )也不知道，美國醫藥行業(yè)更不知道，甚至FDA自己都不知道，當KH修正案出來(lái)以后，FDA已經(jīng)成為了當時(shí)全世界首屈一指的藥品監管機構，并且在藥品監管這條道路上一騎絕塵，登頂醫藥監管的冰封王座。

       方法對了，方向對了，理念對了，再加上堅持不懈的努力，那么剩下的就交給上帝吧。于是上帝伸出手拉住FDA開(kāi)始往前走，全世界其他國家的同行開(kāi)始被遠遠的甩在身后一直到現在。現在如果要去比較一個(gè)監管機構落后美國FDA多久，只要把相對應的法規拿出來(lái)，對照一下這個(gè)國家相應的法規是什么時(shí)候頒布的，FDA是什么時(shí)候頒發(fā)的，大概就明白了。

       落筆到此，不知道各位讀者在想什么，是不是和伯爵一樣，千言萬(wàn)語(yǔ)不知道如何表達。在FDA的成長(cháng)簡(jiǎn)史中，我們可以發(fā)現美國式民主最基本的運作方式，以及它看起來(lái)似乎讓人難以容忍的低效，謹慎和遲鈍。但正是在反復的民意，國會(huì )，行業(yè)，監管各方較量中，在政府、市場(chǎng)和人民各方利益的博弈下，無(wú)數美國民眾作為試驗品的前提下，當初那只憤怒的小鳥(niǎo)終于蛻變成了白頭海雕，張開(kāi)了那一對被民眾生命與行業(yè)發(fā)展淬煉60年的翅膀，一飛沖天，居高臨下以上帝視角保護著(zhù)美國國民的身體健康，并且不停的作出了讓人贊嘆的卓越貢獻。

       任何法案都是有利有弊的，作為FDA的里程碑KH修正案，同樣也有著(zhù)自己非常明顯的不足。并且在之后的實(shí)施過(guò)程中，也影響著(zhù)行業(yè)，其主要問(wèn)題就是對于藥品的研發(fā)，生產(chǎn)，審評，審批以及上市制定了幾乎完美的數據要求，而科學(xué)的完美用到法規就是矯枉過(guò)正。所有的藥物開(kāi)發(fā)都是一個(gè)科學(xué)探索和試錯的過(guò)程，科學(xué)的可證偽性就決定其不可能完美無(wú)缺，因此，KH修正案頒布后，FDA在藥品審評時(shí)更加的小心謹慎，導致了藥品上市數量和速度明顯降低。而FDA要求提供有效性數據和證據，這就要求無(wú)論什么產(chǎn)品都必須做臨床試驗，包括仿制藥。這直接導致了1962年到1983年，150多個(gè)原研藥在美國市場(chǎng)上橫行無(wú)阻，沒(méi)有任何企業(yè)愿意開(kāi)發(fā)類(lèi)似的仿制藥。而美國出現了藥物價(jià)格偏高，社會(huì )負擔和政府開(kāi)支過(guò)重。于是又一次民怨沸騰，怨聲載道。在這種情況下，美國參議員Hatch以及眾議員Waxman在和大量醫生，患者以及仿制藥企業(yè)交談后，聯(lián)手向國會(huì )提出了一個(gè)法案，就是我們這次的主角法案《Hatch-Waxman Act》（下文簡(jiǎn)稱(chēng)HW法案）又叫做《藥品價(jià)格競爭與專(zhuān)利期補償法》。而HW法案的出臺，直接帶出了美國仿制藥競爭黑幕，FDA腐敗窩案，仿制藥信用降到谷底，原研藥聯(lián)手仿制藥壟斷市場(chǎng)，橙皮書(shū)，仿制藥的可替代性，專(zhuān)利鏈接等等等等一系列的事情。

       在接下來(lái)的故事里，伯爵會(huì )大家仔細講講HW法案，通過(guò)這個(gè)，可以明白美國法案的特點(diǎn)，以及美國政府如何來(lái)用政策影響市場(chǎng)，但愿這個(gè)可以作為我國仿制藥改革的一個(gè)參考。

       在了解FDA的蛻變之后，敬請各位讀者看官等待《蛻變的白頭鷹（V）：尷尬的仿制藥》。讓我們看看美國仿制藥產(chǎn)業(yè)又是如何崛起的！

點(diǎn)擊下圖，預登記觀(guān)展