就在上個(gè)月底，恒瑞發(fā)布公告稱(chēng)，收到國家藥監局核準簽發(fā)的《藥物臨床試驗批件》，并將于近期開(kāi)展I期臨床試驗，該藥品基本情況如下：
（資料來(lái)源于東方財富網(wǎng)）
作為國內研發(fā)巨頭的恒瑞也真是夠保密的，這個(gè)藥品只有代號，根本不知道靶點(diǎn)是啥，所以當時(shí)這條消息并沒(méi)有在業(yè)界引起多大反響。不過(guò)，最近筆者從知情人處得知，SHR-1603居然就是最近這兩年非常熱門(mén)的抗腫瘤靶點(diǎn)CD47，還不知道CD47是啥的小伙伴們，且聽(tīng)筆者一一道來(lái)。
CD47抗體--腫瘤免疫領(lǐng)域下一個(gè)明星
CD47也被稱(chēng)為整合素相關(guān)蛋白（IAP），屬于免疫球蛋白超家族，該蛋白為5次跨膜蛋白，分子量在50kDa左右，胞外N端為IgG 4結構域。CD47是細胞表面一個(gè)重要的"self"標記，是調節巨噬細胞吞噬作用的一個(gè)重要信號，可以與巨噬細胞表面SIRPα結合，磷酸化其ITIM，隨后招募SHP-1蛋白，產(chǎn)生一系列的級聯(lián)反應抑制巨噬細胞的吞噬作用。
CD47廣泛地表達在很多健康細胞的表面，釋放"Don't eat me"信號，告訴巨噬細胞不要吞噬它們，從而保護健康細胞不被免疫系統破壞，而當細胞老化或病變時(shí)，細胞表面就會(huì )逐漸喪失CD47，以幫助機體識別并處理掉那些細胞。不幸的是，這個(gè)機制被癌癥細胞利用，癌細胞為了保護自己，在表面布置了比正常細胞更多的CD47，CD47與SIRPα結合，也釋放"Don't eat me"信號，巨噬細胞則不會(huì )吞噬腫瘤細胞。
而關(guān)于CD47抗體的作用機理，目前主要有以下兩種說(shuō)法：
一種是腫瘤細胞上調CD47的表達，以此欺騙巨噬細胞，CD47抗體則通過(guò)阻斷"Don't eat me"信號，使巨噬細胞發(fā)揮吞噬作用，關(guān)于這個(gè)機理，Forty Seven的創(chuàng )始人斯坦福大學(xué)的Weissman博士做了一系列的工作論證，如下圖所示：
（圖片來(lái)源于labweb.cn；biodiscover.com）
另一種就是CD47抗體是通過(guò)DC細胞和CD8+T發(fā)揮腫瘤殺傷效應的。DC細胞通過(guò)CD47抗體和親吞噬分子協(xié)同作用，吞噬腫瘤細胞，并提呈腫瘤相關(guān)抗原給CD8+T，進(jìn)而發(fā)揮CD8+T對腫瘤的特異性殺傷作用。該研究成果由芝加哥大學(xué)中科院生物物理研究所和芝加哥大學(xué)的傅陽(yáng)心領(lǐng)導的團隊在線(xiàn)發(fā)表在Nature Medicine上，如下圖所示：
（圖片來(lái)源于Nature Medicine，注：CD47抗體①和促吞噬細胞分子如鈣網(wǎng)蛋白②協(xié)同增強APC對腫瘤的吞噬③，使腫瘤抗原的加工和呈遞成為MHC I類(lèi)分子凹槽中的肽④和啟動(dòng)腫瘤抗原特異性的CD8+T細胞⑤）
恒瑞和Forty Seven進(jìn)度分列國內外第一
目前開(kāi)發(fā)中的CD47抗體，大多數包含了活性Fc結構域，允許Fc依賴(lài)性功能如CDC / ADCC的作用，IgG 4結構域被認為具有完全效應功能，而IgG 1只具有部分活性。這些CD47抗體包括單克隆抗體、雙特異性抗體和抗體融合蛋白等。截至目前，全球已有6家公司的CD47抗體進(jìn)入臨床，如下表所示：
（資料來(lái)源于各公司官網(wǎng)）
其中，Forty Seven公司擁有最先進(jìn)的臨床研發(fā)管線(xiàn)，在1b/2期試驗中有多個(gè)項目，緊隨其后的是Trillium Therapeutics公司。而國內則是恒瑞進(jìn)度第一。
適應癥廣泛--數十億市場(chǎng)機會(huì )
CD47抗體針對的多種適應癥包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）和急性髓性白血病（AML）等血液系統惡性腫瘤，以及結腸直腸癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和頭頸癌等實(shí)體瘤，而這代表著(zhù)每年數十萬(wàn)的新患者，和已達數十億的市場(chǎng)機會(huì )。
而CD47抗體療法目前主要分為三個(gè)研究方向：?jiǎn)嗡帯⒙?lián)用治療性抗體藥物以及聯(lián)用T細胞檢查點(diǎn)抑制劑。其中，Forty Seven公司的Hu5F9-G4聯(lián)合利妥昔單抗用于復發(fā)難治非霍奇金淋巴瘤的安全和有效性研究已進(jìn)入臨床Ⅰb/Ⅱ期，在今年ASCO上公布了相關(guān)數據（n=22），ORR為50%，CR為36%。入組的這些病人經(jīng)歷過(guò)多線(xiàn)藥物治療失敗，因此對這些數據的反應也相對比較積極。
信達生物臨床申請已獲CDE承辦
值得一提的是，國內除了恒瑞緊跟國際步伐外，信達生物也在積極行動(dòng)中。據筆者所知，信達生物研發(fā)管線(xiàn)中的代號為IBI188的產(chǎn)品就是CD47抗體，目前已經(jīng)申報臨床，并于2018年7月4日正式獲得CDE承辦。
（資料來(lái)源于藥智數據）
作者簡(jiǎn)介：菜菜，上海交通大學(xué)藥學(xué)碩士，曾工作于科學(xué)技術(shù)情報研究所，現為藥監系統從業(yè)人員，擅長(cháng)解讀行業(yè)法規、最新藥研動(dòng)態(tài)等。
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